Эффективность и безопасность полностью пероральной комбинации нарлапревира/ритонавира и даклатасвира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, ранее не получавших лечения

Критерии включения -

Субъекты, отвечающие всем следующим критериям, имеют право на участие в исследовании:

• Желают и могут дать письменное информированное согласие.

• Иметь подтвержденную хроническую инфекцию ВГС, документально подтвержденную:

  1. положительный тест на антитела к ВГС (Ab) или
  2. положительная РНК ВГС или
  3. положительный тест на генотипирование ВГС не менее чем за 6 месяцев до визита на исходный уровень/в 1-й день.
• Наличие генотипа 1b ВГС при скрининге, установленном Центральной лабораторией. Любые неокончательные результаты должны исключать субъекта из участия в исследовании.
• Минимальный уровень РНК ВГС ≥10 000 МЕ на исходном уровне.

• Нет признаков цирроза печени; наличие на исходном уровне хотя бы одного из следующих тестов, отрицательные результаты:

  1. Биопсия печени в течение 2 лет после скрининга, показывающая отсутствие цирроза;
  2. Fibroscan с результатом ≤ 12,5 кПа в течение 6 месяцев от исходного уровня/день 1;
  3. Оценка FibroTest ≤ 0,48 И APRI ≤ 1, выполненная во время скрининга. При отсутствии окончательного диагноза наличия или отсутствия цирроза печени по вышеуказанным критериям требовалась биопсия печени. Результаты биопсии печени заменяют результаты, полученные с помощью Fibroscan или FibroTest.
• Иметь скрининговую электрокардиограмму (ЭКГ) без клинически значимых отклонений (зубец Р < 0,1 с; интервал PQ 0,12-0,2 с; комплекс QRS 0,06-0,1 с; интервал QT 0,35-0,49 с ).

• Должен иметь следующие лабораторные показатели при скрининге:

  1. аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 10 x верхняя граница нормы (ВГН);
  2. аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 10 x ВГН;
  3. Гемоглобин ≥ 12 г/дл для мужчин, ≥ 11 г/дл для женщин;
  4. Тромбоциты ≥ 50 000 клеток/мм3;
  5. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН, если только субъект не страдает гемофилией или не стабилен при лечении антикоагулянтами, влияющими на МНО;
  6. Альбумин ≥ 3 г/дл;
  7. Прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН;
  8. Гемоглобин A1c (HbA1c) ≤ 10%;
  9. Клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта;
  10. Не получали лечения каким-либо исследуемым препаратом или устройством в течение 30 дней после визита для скрининга.

• Субъект женского пола имеет право участвовать в исследовании, если будет подтверждено, что она:

  1. Не беременны и не кормите грудью;
  2. Женщины, не способные к деторождению (т.е. женщины, перенесшие гистерэктомию, удаление обоих яичников, или подтвержденную медицинскими данными недостаточность яичников, или женщины в постменопаузе старше 50 лет с прекращением [на ≥12 месяцев] предшествующих менструаций), или

  3. Способность к деторождению (т. е. женщины, у которых не было гистерэктомии, удаления обоих яичников или документально подтвержденной медицинской недостаточности яичников). Женщины в возрасте ≤ 50 лет с аменореей считаются способными к деторождению. Эти женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность на исходном уровне/в день 1 перед включением в исследование. Они также должны согласиться на одно из следующего в период от 3 недель до исходного уровня/Дня 1 до 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов:

     1. Полное воздержание от половых контактов. Периодическое воздержание от полового акта (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) не допускается или

     2. Постоянное и правильное использование 1 из следующих методов контроля над рождаемостью, перечисленных ниже, в дополнение к партнеру-мужчине, который правильно использует презерватив с даты скрининга и до 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов:

        • внутриматочная спираль (ВМС) с частотой неудач < 1% в год;
        • женский барьерный метод: цервикальный колпачок или диафрагма со спермицидным средством;
        • трубная стерилизация;
        • вазэктомия у партнера-мужчины; Женщины детородного возраста не должны полагаться на гормоносодержащие противозачаточные средства в качестве формы контроля над рождаемостью во время исследования. Субъекты женского пола, использующие гормоносодержащие противозачаточные средства до скрининга, должны прекратить использование схемы контрацепции с даты скрининга и до 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов.

• Все участники исследования мужского пола должны дать согласие на постоянное и правильное использование презерватива, в то время как их партнерша соглашается использовать либо 1 из перечисленных выше негормональных методов контрацепции, либо гормоносодержащее противозачаточное средство, указанное ниже, с даты скрининга до 6 месяцев. после последней дозы исследуемых препаратов:

  • имплантаты левоноргестрела;
  • инъекционный прогестерон;
  • оральные контрацептивы (либо комбинированные, либо только прогестероновые);
  • противозачаточное вагинальное кольцо;
  • трансдермальный противозачаточный пластырь;
• Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов.
• Состояние здоровья в целом хорошее, как установлено следователем.
• Способны соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и в состоянии выполнить график оценок исследования.

Критерий исключения -

Субъекты, имеющие любой из следующих признаков, не имеют права на участие в исследовании:

• Имели предшествующее воздействие интерферона, рибавирина или других одобренных или экспериментальных ПППД, нацеленных на ВГС.
• Имели предшествующее воздействие амиодарона в течение 24 месяцев до скрининга
• Беременные или кормящие женщины или мужчины с беременной партнершей.
• Хронические заболевания печени не HCV-этиологии (например, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит α1-антитрипсина, холангит).
• Инфицированы вирусом гепатита В (HBV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, диагностированных или леченных в течение 5 лет; субъекты, проходящие оценку на злокачественность, не подходят.
• Имеют хроническое использование системно вводимых иммунодепрессантов (например, эквивалент преднизолона > 10 мг/день).
• Иметь клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев после скрининга. Положительный скрининг на наркотики должен исключать субъектов, если это не может быть объяснено назначенным лекарством; диагноз и назначение должны быть утверждены исследователем.
• Имеют чрезмерное потребление алкоголя, определяемое как более 3 порций алкоголя в любой отдельный день и более 7 порций алкоголя в неделю для женщин, и более 4 порций алкоголя в любой отдельный день и более 14 порций алкоголя в неделю для мужчин.
• В анамнезе была трансплантация паренхиматозных органов.
• Наличие в анамнезе клинически значимого заболевания или любого другого крупного медицинского расстройства, которое, по мнению Исследователя, может помешать лечению субъекта, обследованию или соблюдению протокола.
• Наличие в анамнезе желудочно-кишечного расстройства (или послеоперационного состояния), которое может препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Имеют в анамнезе трудности со сбором крови и/или плохой венозный доступ для флеботомии.
• Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов, как описано в протоколе (список препаратов с ожидаемым лекарственным взаимодействием из-за сопутствующего применения ритонавира)
• Иметь известную гиперчувствительность к исследуемому лекарственному средству, метаболитам или вспомогательным веществам препарата.
• Участник, инфицированный хроническим ВГС генотипа 1b, у которого при скрининге обнаруживаются генетические варианты, кодирующие аминокислотные замены NS5A-Y93 С/H/N/S и/или L31 F/M/V/I.