Werkzaamheid en veiligheid van de volledig orale combinatie van Narlaprevir/Ritonavir en Daclatasvir bij nog niet eerder behandelde patiënten met chronische hepatitis C genotype 1b

Inclusiecriteria -

Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

• Zijn bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

• Een chronische HCV-infectie hebben bevestigd, zoals gedocumenteerd door:

  1. positieve anti-HCV-antilichaamtest (Ab) of
  2. positief HCV-RNA of
  3. positieve HCV-genotyperingstest ten minste 6 maanden voorafgaand aan het baseline/dag 1-bezoek.
• HCV genotype 1b hebben bij screening zoals vastgesteld door het Centraal Laboratorium. Eventuele niet-definitieve resultaten moeten de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek.
• Minimaal HCV-RNA-niveau van ≥10.000 IE bij baseline.

• Geen bewijs van cirrose; beschikbaarheid bij baseline van ten minste een van de volgende tests, negatieve resultaten:

  1. Leverbiopsie binnen 2 jaar na screening waaruit blijkt dat er geen cirrose is;
  2. Fibroscan met een resultaat van ≤ 12,5 kPa binnen 6 maanden vanaf baseline/dag1;
  3. FibroTest score van ≤ 0,48 EN APRI van ≤ 1 uitgevoerd tijdens screening. Bij gebrek aan een definitieve diagnose van de aan- of afwezigheid van cirrose volgens de bovenstaande criteria, was een leverbiopsie vereist. Resultaten van leverbiopten vervangen de resultaten verkregen door Fibroscan of FibroTest.
• Een screening-elektrocardiogram (ECG) hebben zonder klinisch significante afwijkingen (P-top < 0,1 s; PQ-interval 0,12-0,2 s; QRS-complex 0,06-0,1 s; QT-interval 0,35-0,49 s ).

• Moet de volgende laboratoriumparameters hebben bij screening:

  1. alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 10 x de bovengrens van normaal (ULN);
  2. aspartaataminotransferase (AST) ≤ 10 x ULN;
  3. Hemoglobine ≥ 12 g/dl voor mannen, ≥ 11 g/dl voor vrouwen;
  4. Bloedplaatjes ≥ 50.000 cellen/mm3;
  5. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon hemofilie heeft of stabiel is op een antistollingsregime dat de INR beïnvloedt;
  6. Albumine ≥ 3g/dL;
  7. Directe bilirubine ≤ 1,5 x ULN;
  8. Hemoglobine A1c (HbA1c) ≤ 10%;
  9. Creatinineklaring (CLcr) ≥ 60 ml/min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking;
  10. binnen 30 dagen na het screeningsbezoek niet zijn behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat.

• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als wordt bevestigd dat zij:

  1. Niet zwanger of borstvoeding gevend;
  2. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan, beide eierstokken zijn verwijderd, of medisch gedocumenteerde eierstokinsufficiëntie hebben, of postmenopauzale vrouwen zijn ouder dan 50 jaar met stopzetting [gedurende ≥12 maanden] van eerder optredende menstruatie), of

  3. Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, beide eierstokken zijn verwijderd of geen medisch gedocumenteerde eierstokinsufficiëntie hebben gehad). Vrouwen ≤ 50 jaar met amenorroe worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden. Deze vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij het basisbezoek/bezoek op dag 1 voorafgaand aan inschrijving. Ze moeten ook akkoord gaan met een van de volgende zaken vanaf 3 weken vóór baseline/dag 1 tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen:

     1. Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap. Periodieke onthouding van geslachtsgemeenschap (bijv. kalender, ovulatie, symptomen van warmte, methoden na de ovulatie) is niet toegestaan ​​of

     2. Consistent en correct gebruik van 1 van de volgende anticonceptiemethoden die hieronder worden vermeld naast een mannelijke partner die correct een condoom gebruikt vanaf de datum van screening tot 6 maanden na de laatste dosis van de geneesmiddelen in onderzoek:

        • spiraaltje (IUD) met een faalpercentage van < 1% per jaar;
        • vrouwelijke barrièremethode: pessarium of diafragma met zaaddodend middel;
        • eileiders sterilisatie;
        • vasectomie bij mannelijke partner; Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen tijdens het onderzoek niet vertrouwen op hormoonbevattende anticonceptiva als vorm van anticonceptie. Vrouwelijke proefpersonen die voorafgaand aan de screening een hormoonbevattend anticonceptiemiddel gebruiken, moeten stoppen met het gebruik van hun anticonceptieregime vanaf de datum van screening tot 6 maanden na hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.

• Alle mannelijke deelnemers aan de studie moeten ermee instemmen om consistent en correct een condoom te gebruiken, terwijl hun vrouwelijke partner ermee instemt om ofwel 1 van de hierboven vermelde niet-hormonale anticonceptiemethoden of een hieronder vermeld hormoonbevattend anticonceptiemiddel te gebruiken, vanaf de datum van screening tot 6 maanden na hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen:

  • implantaten van levonorgestrel;
  • injecteerbaar progesteron;
  • orale anticonceptiva (gecombineerd of alleen progesteron);
  • anticonceptie vaginale ring;
  • pleister voor transdermaal anticonceptie;
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
• Over het algemeen in goede gezondheid verkeren, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
• In staat zijn om te voldoen aan de doseringsinstructies voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en om het onderzoeksschema van beoordelingen te voltooien.

Uitsluitingscriteria -

Proefpersonen met een van de volgende kenmerken komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

• Eerdere blootstelling gehad aan IFN, RBV of andere goedgekeurde of experimentele DAA gericht op de HCV.
• Had eerdere blootstelling aan amiodaron binnen 24 maanden vóór de screening
• Zwangere of zogende vrouw of man bent met een zwangere vrouwelijke partner.
• Chronische leverziekte van een niet-HCV-etiologie (bijv. hemochromatose, de ziekte van Wilson, α1-antitrypsinedeficiëntie, cholangitis).
• Zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus (HBV) of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• een voorgeschiedenis van maligniteit hebben die binnen 5 jaar is gediagnosticeerd of behandeld; proefpersonen die worden beoordeeld op maligniteit komen niet in aanmerking.
• Heb chronisch gebruik van systemisch toegediende immunosuppressiva (bijv. prednison-equivalent > 10 mg/dag).
• Binnen 12 maanden na screening klinisch relevant drugs- of alcoholmisbruik hebben. Een positieve drugsscreening moet proefpersonen uitsluiten, tenzij dit kan worden verklaard door een voorgeschreven medicatie; de diagnose en het voorschrift moeten worden goedgekeurd door de onderzoeker.
• Overmatig alcoholgebruik hebben, gedefinieerd als meer dan 3 drankjes op een enkele dag en meer dan 7 drankjes per week voor vrouwen, en > dan 4 drankjes op een enkele dag en meer dan 14 drankjes per week voor mannen.
• Heb een voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie.
• Een voorgeschiedenis hebben van een klinisch significante ziekte of een andere ernstige medische aandoening die volgens de mening van de onderzoekers de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol kan verstoren.
• Een voorgeschiedenis hebben van een gastro-intestinale aandoening (of postoperatieve aandoening) die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan verstoren.
• Een voorgeschiedenis hebben van problemen met bloedafname en/of een slechte veneuze toegang ten behoeve van aderlaten.
• Gebruik van verboden gelijktijdige medicatie zoals beschreven in het protocol (lijst van geneesmiddelen met verwachte geneesmiddelinteracties als gevolg van gelijktijdig gebruik van ritonavir)
• Overgevoeligheid hebben gekend voor het studiegeneesmiddel, de metabolieten of de hulpstoffen van de formulering.
• Chronische met HCV genotype 1b geïnfecteerde deelnemer die bij de screening de aanwezigheid heeft van genetische varianten die coderen voor de NS5A-Y93 С/H/N/S en/of L31 F/M/V/I aminozuursubstituties.