Účinnost a bezpečnost celoorální kombinace narlaprevir/ritonavir a daclatasvir u dosud neléčených pacientů s chronickou hepatitidou C genotypem 1b

Kritéria pro zařazení -

Subjekty, které splňují všechna následující kritéria, se mohou zúčastnit studie:

• Jsou ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas.

• Mají potvrzenou chronickou infekci HCV, jak je dokumentováno:

  1. pozitivní test na protilátky proti HCV (Ab) nebo
  2. pozitivní HCV RNA popř
  3. pozitivní HCV genotypizační test alespoň 6 měsíců před vstupní návštěvou/v den 1.
• Mít HCV genotyp 1b při screeningu, jak určila Centrální laboratoř. Jakékoli nedefinitivní výsledky musí subjekt vyloučit z účasti na studii.
• Minimální hladina HCV-RNA ≥10 000 IU na začátku.

• Žádné známky cirhózy; dostupnost na základní linii alespoň jednoho z následujících testů, negativní výsledky:

  1. Biopsie jater do 2 let od screeningu prokazující nepřítomnost cirhózy;
  2. Fibroscan s výsledkem ≤ 12,5 kPa během 6 měsíců od výchozího stavu/1. den;
  3. Skóre FibroTest ≤ 0,48 A APRI ≤ 1 provedené během screeningu. Při absenci definitivní diagnózy přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy podle výše uvedených kritérií byla vyžadována jaterní biopsie. Výsledky jaterní biopsie nahrazují výsledky získané pomocí Fibroscan nebo FibroTest.
• Mít screeningový elektrokardiogram (EKG) bez klinicky významných abnormalit (P vlna < 0,1 s; PQ interval 0,12-0,2 s; QRS komplex 0,06-0,1 s; QT interval 0,35-0,49 s ).

• Při screeningu musí mít následující laboratorní parametry:

  1. alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 10 x horní hranice normálu (ULN);
  2. aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 10 x ULN;
  3. Hemoglobin ≥ 12 g/dl pro muže, ≥ 11 g/dl pro ženy;
  4. Krevní destičky ≥ 50 000 buněk/mm3;
  5. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nemá známou hemofilii nebo je stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR;
  6. albumin ≥ 3 g/dl;
  7. Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  8. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 10 %;
  9. Clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultovy rovnice;
  10. Nebyli léčeni žádným hodnoceným lékem nebo zařízením do 30 dnů od screeningové návštěvy.

• Žena je způsobilá vstoupit do studie, pokud je potvrzeno, že je:

  1. Netěhotná nebo kojící;
  2. Neplodné (tj. ženy, které podstoupily hysterektomii, odstranění obou vaječníků nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků, nebo ženy po menopauze ve věku > 50 let s ukončením [na ≥ 12 měsíců] dříve se vyskytující menstruace), nebo

  3. Ve fertilním věku (tj. ženy, které neprodělaly hysterektomii, nebyly odstraněny oba vaječníky nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků). Ženy ve věku ≤ 50 let s amenoreou jsou považovány za ženy ve fertilním věku. Tyto ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči na začátku/návštěvě 1. den před zařazením. Musí také souhlasit s jedním z následujících od 3 týdnů před výchozím stavem/1. dne do 6 měsíců po poslední dávce zkoumaných léků:

     1. Úplná abstinence od pohlavního styku. Periodická abstinence od pohlavního styku (např. kalendář, ovulace, příznakové termické, postovulační metody) není povolena nebo

     2. Důsledné a správné používání 1 z následujících metod antikoncepce uvedených níže, navíc k partnerovi, který správně používá kondom od data screeningu do 6 měsíců po poslední dávce hodnocených léků:

        • nitroděložní tělísko (IUD) s mírou selhání < 1 % za rok;
        • ženská bariérová metoda: cervikální uzávěr nebo diafragma se spermicidním činidlem;
        • tubární sterilizace;
        • vasektomie u mužského partnera; Ženy ve fertilním věku se během studie nesmí spoléhat na hormonální antikoncepci jako formu antikoncepce. Ženy, které před screeningem užívají hormonální antikoncepci, musí přestat používat antikoncepční režim od data screeningu do 6 měsíců po poslední dávce zkoumaných léků.

• Všichni muži účastníci studie musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu, zatímco jejich partnerka souhlasí s používáním jedné z výše uvedených nehormonálních metod antikoncepce nebo antikoncepce obsahující hormony uvedené níže, a to od data screeningu do 6 měsíců. po jejich poslední dávce zkoumaných léků:

  • implantáty levonorgestrelu;
  • injekční progesteron;
  • perorální antikoncepce (buď kombinovaná nebo pouze progesteron);
  • antikoncepční vaginální kroužek;
  • transdermální antikoncepční náplast;
• Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce zkoumaných léků.
• Jsou obecně v dobrém zdravotním stavu, jak určil vyšetřovatel.
• Jsou schopni dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léčiva a jsou schopni dokončit studijní harmonogram hodnocení.

Kritéria vyloučení –

Subjekty s některou z následujících podmínek nejsou způsobilé k účasti ve studii:

• Měl předchozí expozici IFN, RBV nebo jiné schválené nebo experimentální DAA zaměřené na HCV.
• Měl předchozí expozici amiodaronu během 24 měsíců před screeningem
• Jsou těhotné nebo kojící ženy nebo muži s těhotnou partnerkou.
• Chronické onemocnění jater jiné než HCV etiologie (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba, nedostatek α1-antitrypsinu, cholangitida).
• Jsou infikováni virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV).
• mít v anamnéze diagnostikovanou nebo léčenou malignitu do 5 let; subjekty hodnocené na malignitu nejsou způsobilé.
• Dlouhodobě užíváte systémově podávaná imunosupresiva (např. ekvivalent prednisonu > 10 mg/den).
• Do 12 měsíců od screeningu se klinicky relevantní zneužívání drog nebo alkoholu. Pozitivní lékový screening musí vyloučit subjekty, pokud to nelze vysvětlit předepsaným lékem; diagnóza a předpis musí být schváleny zkoušejícím.
• Nadměrná konzumace alkoholu, definovaná jako více než 3 nápoje v kterýkoli den a více než 7 nápojů týdně pro ženy, a > než 4 nápoje v kterýkoli den a více než 14 nápojů týdně pro muže.
• Máte v anamnéze transplantaci solidních orgánů.
• Mít v anamnéze klinicky významné onemocnění nebo jakoukoli jinou závažnou zdravotní poruchu, která může narušovat léčbu subjektu, hodnocení nebo dodržování protokolu podle názoru zkoušejících.
• Máte v anamnéze gastrointestinální poruchu (nebo pooperační stav), která může interferovat s vstřebáváním studovaného léku.
• Máte v minulosti potíže s odběrem krve a/nebo špatný žilní přístup pro účely flebotomie.
• Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků, jak je popsáno v protokolu (seznam léků s očekávanými lékovými interakcemi v důsledku současného užívání ritonaviru)
• Mají známou přecitlivělost na hodnocený léčivý přípravek, metabolity nebo pomocné látky přípravku.
• Účastník infikovaný chronickým HCV genotypem 1b, který má při screeningu přítomnost genetických variant kódujících aminokyselinové substituce NS5A-Y93 С/H/N/S a/nebo L31 F/M/V/I.