Une étude pour tester l'innocuité de l'immunothérapie avec le nivolumab seul ou avec l'ipilimumab avant la chirurgie pour les patients atteints d'un cancer de la vessie qui ne conviennent pas à la chimiothérapie

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome urothélial de la vessie. L'histologie variante est acceptable s'il existe une composante urothéliale prédominante.

• Pour le CANCER UROTHELIAL MUSCULAIRE INVASIF DE LA VESSIE (Cohortes 1 à 3) :

  ° Maladie cT2-4a cN0 cM0 confirmée par cystoscopie et radiographie. Les patients atteints de la maladie cT4a envahissant le stroma prostatique sans confirmation cystoscopique de l'invasion musculaire sont éligibles.

• Pour le CARCINOME UROTHELIAL DES VOIES URINAIRES SUPERIEURES (URETRE OU BASSIN RENAL) (Cohorte U) :

  °Carcinome urothélial de haut grade confirmé histologiquement et/ou tumeur visible radiographiquement au stade T2-T4a N0/x M0 avec cytologie urinaire sélective positive. L'hydronéphrose associée à une tumeur à l'imagerie ou à la biopsie sera considérée comme invasive par définition. (L'histologie variante est acceptable s'il y a une composante urothéliale prédominante)

• Patients inéligibles au cisplatine sur la base de l'un des critères suivants :

  • Clairance de la créatinine estimée ou calculée ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min
  • Perte auditive audiométrique de grade 2 ou supérieur (selon CTCAE v4.0)
  • Neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur (selon CTCAE v4.0)
• Disponibilité d'un bloc d'échantillon de tumeur ou de 30 lames non colorées à partir du diagnostic d'une maladie envahissante des muscles. Les patients ayant moins de 30 lames disponibles peuvent être inscrits après discussion avec l'investigateur principal.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 70 %.
• Candidat médicalement approprié pour la cystectomie radicale, selon MSK Oncologue urologue traitant
• Âge ≥ 18 ans.

• Valeurs de laboratoire initiales requises :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN)
  • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN
  • PTT/PT ≤ 1,5 x LSN ou INR < 1,7 x LSN pour les patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique. Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par chimiothérapie systémique pour le cancer urothélial, y compris les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire pour le cancer de la vessie non invasif musculaire. (Un traitement intravésical préalable tel que le BCG est autorisé.)
• Radiothérapie antérieure dirigée vers la vessie (l'exclusion ne s'applique qu'aux cohortes MIBC 1 à 3).

• Présence d'une maladie auto-immune active, de symptômes ou d'affections, avec les exceptions suivantes :

  °Sujets atteints de diabète sucré de type I, hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, preuves biologiques asymptomatiques de maladie auto-immune (par exemple : +ANA, +RF , anticorps anti-thyroglobuline), ou des conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisées à s'inscrire.

• Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Une angine instable.
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA).
• Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois.
• Antécédents d'AVC dans les 6 mois.
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie. L'anticoagulation thérapeutique est autorisée, mais les patients doivent être à dose stable.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'étude. (La résection transurétrale d'une tumeur de la vessie est autorisée
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
• Autre tumeur maligne antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception d'un cancer local ou confiné à un organe à un stade précoce qui a été définitivement traité avec une intention curative ou qui ne nécessite pas de traitement, ne nécessite pas de traitement continu, ne présente aucun signe de maladie active et a un effet négligeable risque de récidive et est donc peu susceptible d'interférer avec les critères d'évaluation de l'étude.
• Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec une co-stimulation des lymphocytes T ou des voies de contrôle telles que anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137 ; ou d'autres médicaments ciblant spécifiquement les lymphocytes T sont interdits. L'IL-2 antérieure est autorisée.
• Traitement antérieur par BCG intravésical dans les 6 semaines suivant le traitement.
• Test positif pour le virus de l'hépatite B (VHB) à l'aide du test de l'antigène de surface du VHB (HBV sAg) ou test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) à l'aide d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC ou d'anticorps du VHC indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Antécédents d'allergie au composant du médicament à l'étude ou antécédents de réaction d'hypersensibilité grave à tout anticorps monoclonal.
• Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes, comme en témoigne un test de grossesse positif dans les 14 jours suivant la première dose.
• - Sujets masculins qui ne souhaitent pas utiliser de contraception pendant le traitement et pendant au moins 31 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude (5 demi-vies du médicament à l'étude plus 90 jours de renouvellement des spermatozoïdes).

• Femmes en âge de procréer (WOCBP) n'utilisant pas de moyen de contraception médicalement acceptable tout au long du traitement à l'étude et pendant au moins 23 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude (5 demi-vies du médicament à l'étude plus 30 jours de durée du cycle ovulatoire).

  • Les WOCBP sont définies comme celles qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La post-ménopause est définie comme :
  • Aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
  • Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et sous traitement hormonal substitutif (THS), un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL
• Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et/ou de suivi.