Étude ARRY-614 Plus Nivolumab ou Nivolumab+Ipilimumab

Critère d'intégration:

• Âge ≥18 ans.

• Pour la phase Ib : les participants à l'essai doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable pour laquelle les mesures curatives n'existent pas ou ne sont plus efficaces.

  a. Les participants à l'essai doivent disposer d'un traitement par nivolumab ou ipilimumab et doivent être appropriés pour ce traitement.

• Pour la phase II :

  1. Participants atteints de mélanome qui ont déjà connu une progression de la maladie sous anti-PD1 (avec ou sans ipilimumab).
  2. Participants atteints de RCC qui ont déjà connu une progression de la maladie sous anti-PD1 (avec ou sans ipilimumab).
  3. Participants atteints de NSCLC ou de HNSCC qui ont déjà connu une progression de la maladie sous anti-PD1 (avec ou sans ipilimumab).
  4. La progression des anticorps antérieurs anti-PD1/L1 ou anti-PD1/anti-CTLA4 doit répondre aux définitions de la résistance primaire ou secondaire et de la repousse après l'arrêt du traitement comme ci-dessous ou il doit y avoir une documentation par l'investigateur traitant de la progression rapide de la maladie de sorte que ces critères ne peuvent pas être évalué (suggestions du groupe de travail sur la résistance PD1 de la Society for ImmunoTherapy of Cancer).
• Avoir un score ECOG PS de 0 ou 1 (Annexe 13.A).
• Avoir une survie attendue de ≥ 3 mois.
• Avoir au moins une lésion évaluable et mesurable telle que définie par RECIST v1.1.
• Les cinq premiers patients de chaque cohorte de phase II doivent avoir des tumeurs déterminées comme étant facilement accessibles pour la biopsie et doivent être disposés à subir deux biopsies
• Avoir récupéré des toxicités associées à un traitement anticancéreux antérieur jusqu'au niveau de référence ou au grade 1, à moins qu'il ne soit stabilisé sous prise en charge médicale par l'investigateur.

• Avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse, comme en témoignent :

  1. Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mm3 ou 1,5 ×109/L
  2. Hémoglobine ≥8 g/dL
  3. Plaquettes ≥100 000/mm3 ou 100 × 109/L

• Avoir une fonction hépatique adéquate, comme en témoignent :

  1. Bilirubine totale sérique ≤ 2 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est considérée comme due à la maladie de Gilbert
  2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5x la LSN institutionnelle ou ≤ 5,0x la LSN institutionnelle en présence de métastases hépatiques connues.
• Les patients dont la clairance de la créatinine est > 30 ml/min (mesurée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou du taux de filtration glomérulaire estimé de l'étude Modification of Diet in Renal Disease Study) sont inclus dans l'étude.
• Être capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé (ou avoir une représentation légale) et à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux procédures et aux tests de laboratoire, y compris les prélèvements sanguins périphériques en série, les biopsies et les prélèvements d'urine, pendant l'étude. Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un sujet autrement incapable de fournir un consentement éclairé s'il est acceptable et approuvé par l'IRB/Comité d'éthique indépendant (CEI) du site.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement, ou une confirmation d'un obstétricien en cas de résultats de grossesse sérique équivoques. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu leurs règles) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui n'ont pas eu menstruations à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les femmes à potentiel reproductif, ainsi que les hommes fertiles et leurs partenaires qui sont des femmes à potentiel reproductif, doivent accepter d'utiliser deux formes efficaces de contraception (dont au moins une forme barrière) à partir du moment du consentement éclairé tout au long de l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose de traitement pour les femmes et 7 mois après la dernière dose pour les hommes. Les formes efficaces de contraception sont définies comme les contraceptifs hormonaux PO, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, les systèmes de libération d'hormones intra-utérines, la ligature bilatérale des trompes, les préservatifs avec spermicide ou la stérilisation du partenaire masculin.

• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont PAS exclus de cette étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  1. Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
  2. Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  3. Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur un test standard basé sur la PCR

Critère d'exclusion:

• A reçu un traitement anticancéreux systémique ou un agent expérimental <2 semaines avant le jour 1 (l'élimination d'un traitement anticancéreux antérieur à base immunitaire est de 4 semaines). De plus, la première dose du traitement à l'étude ne doit pas être administrée avant qu'une période ≥ 5 demi-vies de l'agent expérimental ne se soit écoulée (à l'exclusion du traitement par nivolumab ou de l'association anti-PD1/ipilimumab dans le RCC ; l'ipilimumab antérieur n'est pas autorisé dans la cohorte de mélanomes) .
• Pour ST, avoir subi une radiothérapie hépatique, une chimioembolisation et une ablation par radiofréquence <4 semaines avant le jour 1.
• Les participants ne doivent pas avoir eu d'anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude (à l'exception de la thérapie combinée anti-PD1/ipilimumab) ou ne pas avoir récupéré (c'est-à-dire < Grade 1 au départ) à la suite d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.
• Les participants ne doivent pas avoir de diagnostic d'immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique à une dose > 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent au moment de la première dose du traitement d'essai (ce critère ne s'applique pas aux patients séropositifs comme indiqué dans les critères d'inclusion ).
• Les participants ne doivent pas avoir de maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Les participants ne doivent pas avoir d'antécédents connus de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes pour le traitement.
• Les participants ne doivent pas présenter de signes de maladie pulmonaire interstitielle active.
• Avoir des métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'entrée dans l'étude, ont interrompu le traitement par corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 1 semaine et ont une maladie radiographiquement stable pendant au moins moins 1 mois avant l'entrée à l'étude. Remarque : jusqu'à 10 mg par jour d'équivalent prednisone seront autorisés.
• Avoir des antécédents d'un autre cancer primitif actif nécessitant un traitement, progressant ou pour lequel l'investigateur pense qu'il rendra l'évaluation de la maladie peu fiable.
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le jour 1 ou n'a pas récupéré des toxicités post-opératoires.
• êtes enceinte ou allaitez.
• Avoir une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique ou avec une fièvre inexpliquée> 38,5 ° C dans les 7 jours suivant le jour 1 (à la discrétion de l'investigateur, des patients atteints de fièvre tumorale peuvent être inscrits).
• Avoir une hypersensibilité connue à l'un des composants d'ARRY-614 ou des thérapies combinées anti-PD1/ipilimumab.
• Avoir une maladie cardiaque active significative dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ; infarctus du myocarde; une angine instable; et/ou accident vasculaire cérébral.
• Avoir une FEVG connue < 40 % par balayage ECHO (ou par d'autres méthodes selon la pratique institutionnelle) obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude (les tests ne sont pas autrement obligatoires).
• Avoir des infections actives connues de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC). Les patients présentant une réponse virale soutenue au traitement du VHC ou une immunité à une infection antérieure par le VHB seront autorisés. Les patients atteints d'un VHB chronique dont la suppression est adéquate selon la pratique institutionnelle seront autorisés.
• Avoir toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (dans les 12 mois suivant le jour 1) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou qui peut interférer avec le l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour participer à cette étude.
• Avoir une maladie gastro-intestinale inflammatoire active connue, une diarrhée chronique, une résection gastrique antérieure ou une dysphagie abdominale, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale. Le reflux gastro-oesophagien sous traitement médical est autorisé (en supposant qu'il n'y a pas de potentiel d'interaction médicamenteuse).
• Avoir été placé en institution par une ordonnance rendue soit par l'autorité judiciaire, soit par l'administration.