Étude du traitement de première ligne avec nivolumab et salvage nivolumab + ipilimumab chez des patients atteints d'un carcinome rénal avancé

Critères d'inclusion-Partie A :

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

• Les patients doivent avoir un RCC avancé confirmé histologiquement (toute histologie). Les tumeurs des canaux collecteurs et les tumeurs provenant du bassinet du rein ou des voies urinaires supérieures sont considérées comme d'origine urothéliale et sont exclues de ce protocole.
• Les patients doivent avoir au moins un site mesurable de la maladie, selon RECIST 1.1, qui n'a pas été irradié auparavant. Si le patient a déjà subi une radiothérapie sur la ou les lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie.
• Le tissu d'archive d'une lésion métastatique obtenu dans l'année précédant l'enregistrement de l'étude (dans les 4 semaines de préférence) et le tissu tumoral de la néphrectomie sont nécessaires si disponibles. En plus des tissus d'archives d'une lésion métastatique et d'une néphrectomie, les patients doivent avoir au moins un site de la maladie (à l'exclusion des métastases osseuses) accessible pour la biopsie. Si la biopsie/résection d'une nouvelle lésion ou d'une tumeur primaire et la congélation lente de tissu frais pour l'étude RNAseq unicellulaire (comme spécifié dans le CLM) ne sont pas réalisables, le sujet n'est pas éligible pour l'étude. Toutes les biopsies doivent être effectuées à l'aiguille centrale ou par excision. L'aspiration à l'aiguille fine n'est pas acceptable. REMARQUE : Le tissu prélevé à partir d'une résection chirurgicale ou de plusieurs biopsies de base d'une lésion métastatique ou d'une tumeur primaire pour la congélation lente de tissus frais après que le patient a signé le consentement pour l'étude pourrait également être utilisé pour collecter les échantillons FFPE.
• Statut de performance ECOG 0-2.
• Âge ≥ 18 ans.
• Avoir signé le formulaire de consentement éclairé approuvé actuel.

• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate dans les 14 jours précédant l'entrée dans l'étude, comme en témoignent les valeurs de laboratoire de dépistage qui doivent répondre aux critères suivants :

  • Hématologique:

    • Globule blanc (WBC) ≥ 2000/µL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/μL
    • Plaquettes (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hémoglobine (Hb) > 9,0 g/dL (avec ou sans transfusion)

  • Rénal:

    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ; si créatinine> 1,5, le sujet doit démontrer CrCl comme indiqué ci-dessous.
    • Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 ml/min à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault

  • Hépatique:

    • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL
    • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN
    • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement systémique antérieur pour le RCC métastatique. La radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Les patients doivent être à 2 semaines de la chirurgie majeure antérieure et à 1 semaine de la biopsie avant le traitement. Un traitement adjuvant systémique antérieur (à l'exclusion des inhibiteurs de la voie PD1 ou CTLA4) est autorisé si le traitement a été terminé > 12 mois auparavant.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. REMARQUE : La contraception n'est pas requise pour les participants masculins.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) lors du dépistage à des fins d'enregistrement. Ce test de grossesse doit être répété dans les 24 heures précédant le début du nivolumab. REMARQUE : "Femmes en âge de procréer" est définie comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de moins de 55 ans doivent avoir un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) inférieur à 40 mUI/ml.
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• Être disposé et capable de se conformer à ce protocole.

Critère d'exclusion:

• Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées et qu'il n'y a aucune preuve de progression par imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant 2 semaines ou plus après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
• Les patients avec des métastases cérébrales contrôlées sont autorisés sur le protocole s'ils avaient des métastases cérébrales solitaires qui ont été réséquées chirurgicalement sans récidive ou traitées avec SRS sans progression x 4 semaines.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Étant donné qu'il existe un potentiel de toxicité hépatique avec nivolumab ou les associations nivolumab/ipilimumab, les médicaments prédisposés à l'hépatoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par un régime contenant du nivolumab.
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• A toute autre condition médicale ou personnelle qui, de l'avis de l'investigateur du site, peut potentiellement compromettre la sécurité ou la conformité du patient, ou peut empêcher le patient de mener à bien l'essai clinique
• Les patients doivent être exclus s'ils sont positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

• Allergies et effets indésirables des médicaments

  • Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Autres tumeurs malignes connues au cours des 3 dernières années (à l'exclusion des cancers cutanés basaux des cellules squameuses, des CIS ou des cancers localisés de la prostate qui ont été traités ou qui sont observés)

Critères d'inclusion/exclusion - Partie B

• Doit répondre aux critères d'éligibilité pour l'initiation de la partie A, à l'exception d'être autorisé à avoir nivolumab avant dans la partie A de ce protocole
• Doit avoir des preuves d'une progression de la maladie définie par RECIST 1.1 ou d'une maladie stable 1 an après le début du traitement par nivolumab
• La biopsie tumorale avant le traitement combiné est obligatoire. Si une biopsie / résection d'une nouvelle lésion ou d'une tumeur primaire et une congélation lente de tissu frais pour une étude RNAseq unicellulaire (comme spécifié dans le CLM) ne sont pas réalisables, le sujet n'est pas éligible pour l'étude. Toutes les biopsies doivent être effectuées à l'aiguille centrale ou par excision. L'aspiration à l'aiguille fine n'est pas acceptable.
• Ne doit pas avoir eu d'EI de grade ≥ 3 sous nivolumab en monothérapie
• Ne doit pas avoir de métastases cérébrales non traitées
• Ne doit pas avoir subi de chirurgie majeure ou de radiothérapie dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude
• Ne doit pas avoir de maladie auto-immune active
• Ne doit pas avoir une condition médicale concomitante nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes systémiques avec de la prednisone> 10 mg par jour
• Ne doit pas avoir eu de traitement systémique antérieur pour le RCC de stade IV (à l'exception du nivolumab dans le cadre de la partie A de ce protocole)
• Greffe antérieure d'organe solide ou de cellules souches