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RCHOP Chimio-immunothérapie Précédée de BBB Perméabilisation par t-NGR Necrosis Factor (INGRID)

2 août 2022 mis à jour par: Andres J. M. Ferreri

Essai monoinstitutionnel de phase II portant sur la tolérance et l'activité de la chimio-immunothérapie RCHOP précédée de la perméabilisation de la BHE par le facteur de nécrose t-NGR chez des patients atteints d'un lymphome primitif du système nerveux central en rechute ou réfractaire

Les patients atteints d'un lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL) sont traités par une chimiothérapie à base de méthotrexate à forte dose, qui nécessite une hospitalisation et une expertise approfondie pour gérer la toxicité associée. Le traitement par R-CHOP, l'association la plus couramment utilisée contre les lymphomes agressifs, pourrait surmonter ces difficultés, mais la biodisponibilité du SNC des médicaments apparentés est faible en raison de leur capacité limitée à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). Le facteur de nécrose tumorale (TNF) induit une perméabilisation sélective de la BBB et améliore l'accès au SNC des médicaments anticancéreux dans les modèles animaux. L'ajout du peptide NGR améliore les propriétés biologiques du TNF, ce qui entraîne une disponibilité accrue du médicament et un effet synergique antitumoral, sans toxicité accrue. Ainsi, l'ajout de NGR-hTNF à R-CHOP peut entraîner une amélioration de la disponibilité et de l'activité des médicaments dans le SNC chez les patients atteints de PCNSL en rechute/réfractaire ; cette hypothèse est testée dans cet essai de phase II en cours appelé « INGRID ». Cet essai portera sur des patients séronégatifs (âgés de 18 à 80 ans ; ECOG PS ≤ 3) atteints de PCNSL en rechute/réfractaire précédemment traités par une chimiothérapie ± radiothérapie à base de méthotrexate à forte dose, et avec une maladie mesurable.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Trois analyses sont prévues :

  1. Une analyse exploratoire (preuve de principe) sur les 10 premiers patients enrôlés. Dans le cas où le traitement expérimental serait sûr et que certaines réponses tumorales seraient enregistrées, le président, après discussion multidisciplinaire, pourrait proposer de procéder à un essai de phase II ouvert et non comparatif, avec un taux de réponse global (réponses complètes et partielles) comme critère de jugement principal. Le taux de réponse global maximum considéré comme peu intéressant sera de 30 % et le taux de réponse minimum considéré comme intéressant sera de 50 % ; pour démontrer cette différence, un total de 28 patients sera nécessaire (test unilatéral ; erreur trype I 0,10 ; puissance .9). Il est important de noter que la perméabilisation de la BBB sera étudiée à l'aide de différentes méthodes. Les variations de la microvascularisation tumorale et de la perméabilité des vaisseaux seront évaluées par DCE- et DSC-MRI. La perméabilité sera évaluée dans les lésions à contraste amélioré, les zones périlésionnelles et le cerveau d'apparence normale ; les résultats seront exprimés sous forme de valeurs KTRANS normalisées à l'aide de la substance blanche d'apparence normale controlatérale et comparées par le test de rang signé de Wilcoxon. Les concentrations de médicaments R-CHOP ont été évaluées sur des échantillons de LCR et de sérum/plasma appariés. De plus, la perméabilité à la BHE sera également évaluée par scintigraphie cérébrale au 99mTc-diéthylène-triamine-pentacétique (99mTc-DTPA).
  2. Première des deux étapes de la conception de Simon Minimax, où 12 patients seront inclus (y compris les 10 patients de la phase exploratoire) et, si au moins 4 réponses seront observées, l'étude sera poursuivie jusqu'à ce qu'un total de 28 patients soient entré.
  3. Deuxième étape du plan Simon Minimax : analyse finale de l'activité sur l'ensemble de la série (n=28) ; le traitement expérimental sera déclaré actif si au moins 12 réponses seront observées.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

28

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Italie
      • Milan, Italie, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration

  • Diagnostic histologique ou cytologique du (D)LBCL
  • Maladie exclusivement localisée dans le SNC (cerveau, méninges, nerfs crâniens, yeux et/ou moelle épinière) à la fois au premier diagnostic et à l'échec
  • Maladie progressive ou récurrente
  • Traitement antérieur par chimiothérapie à base de méthotrexate à haute dose ± WBRT
  • Présence d'au moins une lésion cible, mesurable de manière bidimensionnelle
  • Âge 18 - 80 ans
  • Statut de performance ECOG 0-3
  • Moelle osseuse adéquate (plaquettes >75.000/mm3, hémoglobine >8 g/dl, ANC >1.000/mm3), rénale (créatinine sérique <2 fois UNL et clairance de la créatinine ≥40 mL/min), cardiaque (VEF ≥50%), et hépatique (SGOT/SGPT <3 fois UNL, bilirubine et phosphatase alcaline <2 fois UNL).
  • Donné son consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude, étant entendu que le patient a le droit de se retirer de l'étude à tout moment, sans aucun préjudice. Le consentement éclairé signé par le tuteur d'un patient est acceptable si le patient n'est pas en mesure de décider de l'inclusion dans l'étude en raison d'une déficience cognitive

5.3 Critères d'exclusion

  • Maladie connue du VIH ou autre immunodéficience chronique
  • Patients avec un examen de cytométrie en flux positif du LCR, mais des résultats négatifs en cytologie conventionnelle du LCR, et sans aucun autre signe de maladie du SNC
  • Patients atteints d'une maladie extra-SNC concomitante lors de la présentation ou de la rechute
  • Maladie coronarienne symptomatique, arythmies cardiaques mal contrôlées par des médicaments ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois (maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association)
  • Toute autre condition médicale grave qui pourrait altérer la capacité du patient à participer à l'essai
  • Traitement concomitant avec d'autres médicaments antinéoplasiques
  • Thérapie avec des IPP (inhibiteurs de la pompe à protons, qui peuvent interférer avec les niveaux de chromogranine, voir ci-dessus). Pour le traitement gastroprotecteur H2-bloquants (c.-à-d. ranitidine) sont autorisés.
  • Patientes enceintes et allaitantes. Les patients sexuellement actifs en âge de procréer doivent mettre en œuvre des mesures contraceptives adéquates pendant leur participation à l'étude.
  • Malignités antérieures ou concomitantes sur d'autres sites diagnostiquées ou rechutées au cours des 3 dernières années de suivi. Les patients atteints de carcinomes in situ et de carcinomes basocellulaires de la peau guéris chirurgicalement sont autorisés.
  • Présence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: NGR-hTNF + R-CHOP
Le traitement comprend une cure de R-CHOP conventionnel suivie de 5 cures de R-CHOP conventionnel (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, doxorubicine, prednisone) en association avec l'administration intraveineuse de NGR-hTNF. Les cours de chimio-immunothérapie seront dispensés toutes les 3 semaines ; le jour 22 doit être considéré comme le jour 1 du cours suivant
Médicament: NGR-hTNF
dose de 0,8 mcg/m²
Autre: RITUXIMAB
dose de 375 mg/mq
Autres noms:
  • mabthera
Médicament: Doxorubicine
dose de 50 mg/mq
Autres noms:
  • adriamicina
Médicament: Cyclophosphamide
dose de 750 mg/mq
Autres noms:
  • endoxane
Médicament: Vincristine
dose de 1,4 mg/mq (max 2 mg)
Médicament: Prednisone
75mg
Autres noms:
  • deltacortène

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
ORR : CR et PR basés sur les critères de réponse IPCG
Délai: jusqu'à 18 semaines
Activité en termes de taux de réponse globale (ORR) : Réponse Complète (RC) et Réponse Partielle (PR) de la chimio-immunothérapie R-CHOP21 précédée de BBBP par NGR-hTNF.
jusqu'à 18 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de la réponse (DOR)
Délai: 18 mois
Le DOR sera évalué pour tous les patients répondeurs ; temps de documentation de la réponse tumorale à l'échec
18 mois
Survie sans progression (PFS)
Délai: 12 mois
La SSP sera évaluée pour tous les patients traités ; il est défini comme l'intervalle entre le moment de l'entrée à l'essai et l'échec (maladie récurrente ou évolutive), le décès quelle qu'en soit la cause ou la date de la dernière visite de suivi
12 mois
Survie globale (SG)
Délai: 12 mois
La SG sera évaluée pour tous les patients inscrits ; il est défini comme le temps écoulé entre l'entrée en procès et le décès quelle qu'en soit la cause ou la date de la dernière visite de suivi.
12 mois
Tolérabilité : définie par des EI de grade 3-4 selon NCI CTCAE.
Délai: 12 mois
La tolérance sera évaluée pour tous les patients inscrits ; il est défini par des EI de grade 3-4 selon le NCI CTCAE.
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Andres J. M. Ferreri

Collaborateurs

AGC Biologics S.p.A.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Andrés Jose Maria Ferreri, MD, San Raffaele Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

27 janvier 2016

Achèvement primaire (Réel)

27 janvier 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

27 janvier 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 juillet 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

23 mai 2018

Première publication (Réel)

24 mai 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 août 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 août 2022

Dernière vérification

1 août 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • INGRID

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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