RCHOP Quimioinmunoterapia precedida por BBB Permeabilización por factor de necrosis t-NGR (INGRID)
2 de agosto de 2022 actualizado por: Andres J. M. Ferreri
Ensayo monoinstitucional de fase II que aborda la tolerabilidad y la actividad de la quimioinmunoterapia RCHOP precedida por la permeabilización de BBB por el factor de necrosis t-NGR en pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central en recaída o refractario
Los pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL, por sus siglas en inglés) se tratan con quimioterapia basada en dosis altas de metotrexato, que requiere hospitalización y amplia experiencia para controlar la toxicidad relacionada.
El tratamiento con R-CHOP, la combinación más utilizada contra los linfomas agresivos, podría superar estas dificultades, pero la biodisponibilidad en el SNC de los fármacos relacionados es escasa debido a su capacidad limitada para cruzar la barrera hematoencefálica (BBB).
El factor de necrosis tumoral (TNF) induce la permeabilización selectiva de BBB y mejora el acceso al SNC de fármacos contra el cáncer en modelos animales.
La adición del péptido NGR mejora las propiedades biológicas del TNF, lo que da como resultado una mayor disponibilidad del fármaco y un efecto sinérgico antitumoral, sin aumentar la toxicidad.
Por lo tanto, la adición de NGR-hTNF a R-CHOP puede resultar en una mejor disponibilidad y actividad del fármaco en el SNC en pacientes con LPSNC recidivante/refractario; esta hipótesis se está probando en este ensayo de fase II en curso llamado "INGRID".
Este ensayo considerará pacientes VIH negativos (de 18 a 80 años de edad; ECOG PS ≤3) con LPSNC recidivante/resistente al tratamiento previamente tratados con dosis altas de quimioterapia ± radioterapia basada en metotrexato, y con enfermedad medible.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Hay tres análisis planificados:
- Un análisis exploratorio (prueba de principio) sobre los primeros 10 pacientes inscritos. En el caso de que el tratamiento experimental sea seguro y se registren algunas respuestas tumorales, el presidente, luego de la debida discusión multidisciplinaria, podría proponer proceder con un ensayo de fase II abierto, no comparativo, con tasa de respuesta general (respuestas completas y parciales) como punto final primario. La tasa de respuesta global máxima considerada de bajo interés será del 30%, y la tasa de respuesta mínima considerada de interés será del 50%; para demostrar esa diferencia se necesitarán un total de 28 pacientes (test unilateral; error tripe I .10; potencia .9). Es importante destacar que la permeabilización de BBB se investigará utilizando diferentes métodos. Las variaciones en la microvasculatura tumoral y la permeabilidad de los vasos se evaluarán mediante DCE y DSC-MRI. La permeabilidad se evaluará en lesiones realzadas con contraste, áreas perilesionales y cerebro de apariencia normal; Los resultados se expresarán como valores de KTRANS normalizados utilizando materia blanca de aspecto normal contralateral y se compararán mediante la prueba de rango con signos de Wilcoxon. Las concentraciones de los fármacos R-CHOP se evaluaron en muestras de LCR y suero/plasma coincidentes. Además, la permeabilidad de la BBB también se evaluará mediante gammagrafía cerebral con 99mTc-dietilen-triamina-ácido pentacético (99mTc-DTPA).
- Primera de las dos etapas del diseño Simon Minimax, donde se ingresarán 12 pacientes (incluidos los 10 pacientes de la fase exploratoria) y, si se observan al menos 4 respuestas, se continuará el estudio hasta completar un total de 28 pacientes. ingresó.
- Segunda etapa del diseño Simon Minimax: análisis final de actividad sobre toda la serie (n=28); el tratamiento experimental se declarará activo si se observan al menos 12 respuestas.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
28
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 80 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión
- Diagnóstico histológico o citológico de (D)LBCL
- Enfermedad localizada exclusivamente en el SNC (cerebro, meninges, nervios craneales, ojos y/o médula espinal) tanto en el diagnóstico inicial como en el fracaso
- Enfermedad progresiva o recurrente
- Tratamiento previo con dosis altas de quimioterapia basada en metotrexato ± WBRT
- Presencia de al menos una lesión diana, medible bidimensionalmente
- Edad 18 - 80 años
- Estado funcional ECOG 0-3
- Médula ósea adecuada (plaquetas >75.000/mm3, hemoglobina >8 g/dl, RAN >1.000/mm3), renal (creatinina sérica <2 veces UNL y aclaramiento de creatinina ≥40 mL/min), cardiaca (VEF ≥50%), y función hepática (SGOT/SGPT <3 veces UNL, bilirrubina y fosfatasa alcalina <2 veces UNL).
- Dado el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio, en el entendimiento de que el paciente tiene derecho a retirarse del estudio en cualquier momento, sin ningún perjuicio. El consentimiento informado firmado por el tutor del paciente es aceptable si el paciente no puede decidir su inclusión en el estudio debido a un deterioro cognitivo.
5.3 Criterios de exclusión
- Enfermedad por VIH conocida u otra inmunodeficiencia crónica
- Pacientes con examen de citometría de flujo positivo del LCR, pero resultados negativos en la citología convencional del LCR y sin ninguna otra evidencia de enfermedad del SNC
- Pacientes con enfermedad concomitante extra-SNC en la presentación o recaída
- Arteriopatía coronaria sintomática, arritmias cardíacas no bien controladas con medicación o infarto de miocardio en los últimos 6 meses (enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association)
- Cualquier otra afección médica grave que pueda afectar la capacidad del paciente para participar en el ensayo.
- Tratamiento concurrente con otros fármacos antineoplásicos
- Terapia con PPI (inhibidores de la bomba de protones, que pueden interferir con los niveles de cromogranina, ver arriba). Para la terapia gastroprotectora bloqueadores H2 (es decir, ranitidina) están permitidos.
- Pacientes mujeres embarazadas y lactantes. Las pacientes sexualmente activas en edad fértil deben implementar medidas anticonceptivas adecuadas durante la participación en el estudio.
- Neoplasias malignas previas o concurrentes en otros sitios diagnosticadas o recidivantes en los últimos 3 años de seguimiento. Se permiten pacientes con carcinomas in situ curados quirúrgicamente y carcinoma de células basales de la piel.
- Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: NGR-hTNF + R-CHOP
El tratamiento incluye un ciclo de R-CHOP convencional seguido de 5 ciclos de R-CHOP convencional (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, prednisona) junto con la administración intravenosa de NGR-hTNF.
Los cursos de quimioinmunoterapia se impartirán cada 3 semanas; el día 22 se considerará como el día 1 del curso siguiente
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dosis de 0,8 mcg/m2
dosis de 375 mg/mq
Otros nombres:
dosis de 50 mg/mq
Otros nombres:
dosis de 750 mg/mq
Otros nombres:
dosis de 1,4 mg/mq (máx. 2 mg)
75 miligramos
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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ORR: CR y PR basados en los criterios de respuesta de IPCG
Periodo de tiempo: hasta 18 semanas
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Actividad en términos de tasa de respuesta global (ORR): Respuesta Completa (CR) y Respuesta Parcial (PR) de R-CHOP21 quimioinmunoterapia precedida por BBBP por NGR-hTNF.
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hasta 18 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: 18 meses
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DOR se evaluará para todos los pacientes que respondan; tiempo hasta la documentación de la respuesta tumoral al fracaso
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18 meses
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La SLP se evaluará para todos los pacientes tratados; se define como el intervalo entre el momento de ingreso al ensayo y el fracaso (enfermedad recurrente o progresiva), muerte por cualquier causa o fecha de la última visita de seguimiento
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12 meses
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 12 meses
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La OS se evaluará para todos los pacientes inscritos; se define como el tiempo desde el ingreso a juicio hasta la muerte por cualquier causa o fecha de la última visita de seguimiento.
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12 meses
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Tolerabilidad: definida por AA de grado 3-4 según NCI CTCAE.
Periodo de tiempo: 12 meses
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La tolerabilidad se evaluará para todos los pacientes inscritos; se define por EA de grado 3-4 según NCI CTCAE.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andrés Jose Maria Ferreri, MD, San Raffaele Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Ferreri AJ, Abrey LE, Blay JY, Borisch B, Hochman J, Neuwelt EA, Yahalom J, Zucca E, Cavalli F, Armitage J, Batchelor T. Summary statement on primary central nervous system lymphomas from the Eighth International Conference on Malignant Lymphoma, Lugano, Switzerland, June 12 to 15, 2002. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2407-14. doi: 10.1200/JCO.2003.01.135.
- Connell JJ, Chatain G, Cornelissen B, Vallis KA, Hamilton A, Seymour L, Anthony DC, Sibson NR. Selective permeabilization of the blood-brain barrier at sites of metastasis. J Natl Cancer Inst. 2013 Nov 6;105(21):1634-43. doi: 10.1093/jnci/djt276. Epub 2013 Oct 9.
- Curnis F, Sacchi A, Corti A. Improving chemotherapeutic drug penetration in tumors by vascular targeting and barrier alteration. J Clin Invest. 2002 Aug;110(4):475-82. doi: 10.1172/JCI15223.
- Corti A, Curnis F, Rossoni G, Marcucci F, Gregorc V. Peptide-mediated targeting of cytokines to tumor vasculature: the NGR-hTNF example. BioDrugs. 2013 Dec;27(6):591-603. doi: 10.1007/s40259-013-0048-z.
- Gregorc V, Santoro A, Bennicelli E, Punt CJ, Citterio G, Timmer-Bonte JN, Caligaris Cappio F, Lambiase A, Bordignon C, van Herpen CM. Phase Ib study of NGR-hTNF, a selective vascular targeting agent, administered at low doses in combination with doxorubicin to patients with advanced solid tumours. Br J Cancer. 2009 Jul 21;101(2):219-24. doi: 10.1038/sj.bjc.6605162. Epub 2009 Jun 30.
- van Laarhoven HW, Gambarota G, Heerschap A, Lok J, Verhagen I, Corti A, Toma S, Gallo Stampino C, van der Kogel A, Punt CJ. Effects of the tumor vasculature targeting agent NGR-TNF on the tumor microenvironment in murine lymphomas. Invest New Drugs. 2006 Jan;24(1):27-36. doi: 10.1007/s10637-005-4540-2.
- Abrey LE, Batchelor TT, Ferreri AJ, Gospodarowicz M, Pulczynski EJ, Zucca E, Smith JR, Korfel A, Soussain C, DeAngelis LM, Neuwelt EA, O'Neill BP, Thiel E, Shenkier T, Graus F, van den Bent M, Seymour JF, Poortmans P, Armitage JO, Cavalli F; International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group. Report of an international workshop to standardize baseline evaluation and response criteria for primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2005 Aug 1;23(22):5034-43. doi: 10.1200/JCO.2005.13.524. Epub 2005 Jun 13.
- Reni M, Zaja F, Mason W, Perry J, Mazza E, Spina M, Bordonaro R, Ilariucci F, Faedi M, Corazzelli G, Manno P, Franceschi E, Pace A, Candela M, Abbadessa A, Stelitano C, Latte G, Ferreri AJ. Temozolomide as salvage treatment in primary brain lymphomas. Br J Cancer. 2007 Mar 26;96(6):864-7. doi: 10.1038/sj.bjc.6603660. Epub 2007 Feb 27.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
27 de enero de 2016
Finalización primaria (Actual)
27 de enero de 2019
Finalización del estudio (Actual)
27 de enero de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
7 de julio de 2017
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
23 de mayo de 2018
Publicado por primera vez (Actual)
24 de mayo de 2018
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
3 de agosto de 2022
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
2 de agosto de 2022
Última verificación
1 de agosto de 2022
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma de células B
- Linfoma
- Linfoma de células B grandes, difuso
- Necrosis
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
- Inhibidores de la topoisomerasa II
- Inhibidores de la topoisomerasa
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Ciclofosfamida
- Rituximab
- Prednisona
- Doxorrubicina
- Vincristina
Otros números de identificación del estudio
- INGRID
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
No
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
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