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RCHOP-Chemoimmuntherapie mit vorangegangener BBB-Permeabilisierung durch t-NGR-Nekrosefaktor (INGRID)

2. August 2022 aktualisiert von: Andres J. M. Ferreri

Monoinstitutionelle Phase-II-Studie zur Verträglichkeit und Aktivität der RCHOP-Chemoimmuntherapie mit vorangegangener BBB-Permeabilisierung durch t-NGR-Nekrosefaktor bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem primärem Lymphom des Zentralnervensystems

Patienten mit primärem Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) werden mit einer Methotrexat-basierten Hochdosis-Chemotherapie behandelt, die einen Krankenhausaufenthalt und umfassendes Fachwissen zur Behandlung der damit verbundenen Toxizität erfordert. Die Behandlung mit R-CHOP, der am häufigsten verwendeten Kombination gegen aggressive Lymphome, könnte diese Schwierigkeiten überwinden, aber die ZNS-Bioverfügbarkeit verwandter Medikamente ist aufgrund ihrer begrenzten Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​zu überwinden, schlecht. Der Tumornekrosefaktor (TNF) induziert eine selektive BHS-Permeabilisierung und verbessert den ZNS-Zugang von Krebsmedikamenten in Tiermodellen. Die Zugabe von NGR-Peptid verbessert die biologischen Eigenschaften von TNF, was zu einer erhöhten Arzneimittelverfügbarkeit und synergistischen Antitumorwirkung ohne erhöhte Toxizität führt. Somit kann die Zugabe von NGR-hTNF zu R-CHOP zu einer verbesserten Verfügbarkeit und Aktivität von ZNS-Arzneimitteln bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem PCNSL führen; Diese Hypothese wird in dieser laufenden Phase-II-Studie mit dem Namen "INGRID" getestet. Diese Studie wird HIV-negative Patienten (Alter 18-80 Jahre; ECOG-PS ≤ 3) mit rezidiviertem/refraktärem PCNSL, die zuvor mit einer Methotrexat-basierten Hochdosis-Chemotherapie ± Strahlentherapie behandelt wurden, und mit messbarer Erkrankung berücksichtigen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es sind drei Analysen geplant:

  1. Eine explorative Analyse (Proof of Principle) der ersten 10 eingeschriebenen Patienten. Für den Fall, dass die experimentelle Behandlung sicher ist und einige Tumorreaktionen aufgezeichnet werden, könnte der Vorsitzende nach angemessener multidisziplinärer Diskussion vorschlagen, mit einer offenen, nicht vergleichenden Phase-II-Studie fortzufahren, mit einer Gesamtansprechrate (vollständiges und teilweises Ansprechen) als primärer Endpunkt. Die maximale Gesamtantwortrate, die als wenig interessant angesehen wird, beträgt 30 %, und die Mindestantwortrate, die als interessant angesehen wird, beträgt 50 %; Um diesen Unterschied zu demonstrieren, werden insgesamt 28 Patienten benötigt (einseitiger Test; Trype-I-Fehler .10; Leistung .9). Wichtig ist, dass die BBB-Permeabilisierung mit verschiedenen Methoden untersucht wird. Variationen in der Mikrovaskulatur des Tumors und der Gefäßpermeabilität werden durch DCE- und DSC-MRT bewertet. Die Permeabilität wird in kontrastverstärkten Läsionen, periläsionalen Bereichen und normal erscheinendem Gehirn beurteilt; Die Ergebnisse werden als KTRANS-Werte ausgedrückt, die unter Verwendung von kontralateral normal erscheinender weißer Substanz normalisiert und mit dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verglichen werden. Die Konzentrationen von R-CHOP-Medikamenten wurden an übereinstimmenden CSF- und Serum-/Plasmaproben bestimmt. Darüber hinaus wird die BBB-Permeabilität auch durch 99mTc-Diethylen-Triamin-Pentassigsäure (99mTc-DTPA)-Gehirnszintigraphie bestimmt.
  2. Erste der beiden Phasen des Simon-Minimax-Designs, in der 12 Patienten aufgenommen werden (einschließlich der 10 Patienten der Erkundungsphase) und wenn mindestens 4 Reaktionen beobachtet werden, die Studie fortgesetzt wird, bis insgesamt 28 Patienten vorliegen trat ein.
  3. Zweite Phase des Simon-Minimax-Designs: abschließende Analyse der Aktivität der gesamten Serie (n=28); Die experimentelle Behandlung wird für aktiv erklärt, wenn mindestens 12 Antworten beobachtet werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

28

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Milan, Italien, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien

  • Histologische oder zytologische Diagnose von (D)LBCL
  • Ausschließlich im ZNS lokalisierte Erkrankung (Gehirn, Hirnhäute, Hirnnerven, Augen und/oder Rückenmark), sowohl bei der Erstdiagnose als auch bei Misserfolg
  • Progressive oder rezidivierende Erkrankung
  • Vorherige Behandlung mit Methotrexat-basierter Hochdosis-Chemotherapie ± WBRT
  • Vorhandensein mindestens einer Zielläsion, zweidimensional messbar
  • Alter 18 - 80 Jahre
  • ECOG-Leistungsstatus 0-3
  • Angemessenes Knochenmark (Blutplättchen >75.000/mm3, Hämoglobin >8 g/dl, ANC >1.000/mm3), renal (Serumkreatinin <2 mal UNL und Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min), kardial (VEF ≥50%), und Leberfunktion (SGOT/SGPT < 3-mal UNL, Bilirubin und alkalische Phosphatase < 2-mal UNL).
  • Erteilung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren, mit der Maßgabe, dass der Patient das Recht hat, die Studie jederzeit unbeschadet abzubrechen. Eine von einem Erziehungsberechtigten unterzeichnete Einverständniserklärung nach Aufklärung ist akzeptabel, wenn der Patient aufgrund einer kognitiven Beeinträchtigung nicht in der Lage ist, über die Aufnahme in die Studie zu entscheiden

5.3 Ausschlusskriterien

  • Bekannte HIV-Erkrankung oder andere chronische Immunschwäche
  • Patienten mit positiver durchflusszytometrischer Untersuchung des Liquors, aber negativen Ergebnissen in der konventionellen Liquorzytologie und ohne andere Anzeichen einer ZNS-Erkrankung
  • Patienten mit gleichzeitiger extra-ZNS-Erkrankung bei Vorstellung oder Rückfall
  • Symptomatische koronare Herzkrankheit, medikamentös nicht gut kontrollierbare Herzrhythmusstörungen oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate (Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV)
  • Jede andere schwerwiegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte
  • Gleichzeitige Behandlung mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln
  • Therapie mit PPI (Protonenpumpenhemmer, die den Chromograninspiegel beeinflussen können, siehe oben). Zur gastroprotektiven Therapie H2-Blocker (d.h. Ranitidin) sind erlaubt.
  • Schwangere und stillende Patientinnen. Sexuell aktive Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der Studienteilnahme angemessene Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
  • Frühere oder gleichzeitige Malignome an anderen Stellen, die innerhalb der letzten 3 Jahre der Nachbeobachtung diagnostiziert wurden oder rezidiviert sind. Patienten mit chirurgisch geheilten In-situ-Karzinomen und Basalzellkarzinomen der Haut sind zugelassen.
  • Vorhandensein eines psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zustands, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: NGR-hTNF + R-CHOP
Die Behandlung umfasst eine Behandlung mit herkömmlichem R-CHOP, gefolgt von 5 Behandlungen mit herkömmlichem R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Prednison) in Verbindung mit der intravenösen Verabreichung von NGR-hTNF. Chemoimmuntherapie-Kurse werden alle 3 Wochen durchgeführt; Tag 22 gilt als Tag 1 des Folgekurses
Arzneimittel: NGR-hTNF
Dosis von 0,8 mcg/m²
Sonstiges: RITUXIMAB
Dosis von 375 mg/mq
Andere Namen:
  • mabthera
Arzneimittel: Doxorubicin
Dosis von 50 mg/mq
Andere Namen:
  • Adriamicina
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Dosis von 750 mg/mq
Andere Namen:
  • Endoxan
Arzneimittel: Vincristin
Dosis von 1,4 mg/mq (max. 2 mg)
Arzneimittel: Prednison
75mg
Andere Namen:
  • Deltacorten

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
ORR: CR und PR basierend auf den IPCG-Ansprechkriterien
Zeitfenster: bis 18 Wochen
Aktivität in Bezug auf die Gesamtansprechrate (ORR): Vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) der R-CHOP21-Chemo-Immuntherapie mit vorangegangener BBBP durch NGR-hTNF.
bis 18 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dauer des Ansprechens (DOR)
Zeitfenster: 18 Monate
DOR wird für alle ansprechenden Patienten beurteilt; Zeit bis zur Dokumentation des Ansprechens des Tumors auf ein Versagen
18 Monate
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 12 Monate
PFS wird für alle behandelten Patienten bewertet; Es ist definiert als das Intervall zwischen dem Zeitpunkt des Eintritts in die Studie und dem Versagen (rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung), dem Tod jeglicher Ursache oder dem Datum des letzten Besuchs oder der Nachsorge
12 Monate
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 12 Monate
OS wird für alle eingeschriebenen Patienten bewertet; sie ist definiert als die Zeit vom Eintritt in den Prozess bis zum Tod aus jeglicher Ursache oder dem Datum des letzten Besuchs oder der Nachsorge.
12 Monate
Verträglichkeit: definiert durch Nebenwirkungen vom Grad 3-4 gemäß NCI CTCAE.
Zeitfenster: 12 Monate
Die Verträglichkeit wird für alle eingeschriebenen Patienten bewertet; es ist definiert durch UE vom Grad 3-4 gemäß NCI CTCAE.
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Andres J. M. Ferreri

Mitarbeiter

AGC Biologics S.p.A.

Ermittler

  • Hauptermittler: Andrés Jose Maria Ferreri, MD, San Raffaele Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

27. Januar 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

27. Januar 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

27. Januar 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Juli 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. Mai 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

24. Mai 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. August 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. August 2022

Zuletzt verifiziert

1. August 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • INGRID

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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