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Chemioimmunoterapia RCHOP preceduta dalla permeabilizzazione BBB da parte del fattore di necrosi t-NGR (INGRID)

2 agosto 2022 aggiornato da: Andres J. M. Ferreri

Sperimentazione monoistituzionale di fase II che affronta la tollerabilità e l'attività della chemioimmunoterapia RCHOP preceduta dalla permeabilizzazione BBB da parte del fattore di necrosi t-NGR in pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale recidivato/refrattario

I pazienti con linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) sono trattati con chemioterapia a base di metotrexato ad alte dosi, che richiede il ricovero in ospedale e una vasta esperienza per gestire la tossicità correlata. Il trattamento con R-CHOP, la combinazione più comunemente utilizzata contro i linfomi aggressivi, potrebbe superare queste difficoltà, ma la biodisponibilità del SNC dei farmaci correlati è scarsa a causa della loro limitata capacità di attraversare la barriera emato-encefalica (BBB). Il fattore di necrosi tumorale (TNF) induce la permeabilizzazione selettiva del BBB e migliora l'accesso al SNC dei farmaci antitumorali nei modelli animali. L'aggiunta del peptide NGR migliora le proprietà biologiche del TNF, con conseguente aumento della disponibilità del farmaco e dell'effetto sinergico antitumorale, senza aumento della tossicità. Pertanto, l'aggiunta di NGR-hTNF a R-CHOP può comportare una migliore disponibilità e attività del farmaco sul SNC nei pazienti con PCNSL recidivato/refrattario; questa ipotesi è in fase di verifica in questo studio di fase II in corso chiamato "INGRID". Questo studio prenderà in considerazione pazienti HIV-negativi (età 18-80 anni; ECOG PS ≤3) con PCNSL recidivato/refrattario precedentemente trattato con chemioterapia± radioterapia a base di metotrexato ad alte dosi e con malattia misurabile.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Sono previste tre analisi:

  1. Un'analisi esplorativa (prova di principio) sui primi 10 pazienti arruolati. Nel caso in cui il trattamento sperimentale sarà sicuro e alcune risposte tumorali saranno registrate, il presidente, dopo la dovuta discussione multidisciplinare, potrebbe proporre di procedere con uno studio di fase II aperto, non comparativo, con tasso di risposta globale (risposte complete e parziali) come endpoint primario. Il tasso di risposta complessivo massimo considerato di basso interesse sarà del 30% e il tasso di risposta minimo considerato di interesse sarà del 50%; per dimostrare tale differenza, saranno necessari un totale di 28 pazienti (test unilaterale; trype I errore .10; potenza .9). È importante sottolineare che la permeabilizzazione BBB sarà studiata utilizzando diversi metodi. Le variazioni nella microvascolarizzazione tumorale e nella permeabilità vasale saranno valutate mediante DCE e DSC-MRI. La permeabilità sarà valutata nelle lesioni con mezzo di contrasto, nelle aree perilesionali e nel cervello apparentemente normale; i risultati saranno espressi come valori KTRANS normalizzati utilizzando la sostanza bianca di aspetto normale controlaterale e confrontati con il Wilcoxon Signed Rank Test. Le concentrazioni dei farmaci R-CHOP sono state valutate su campioni di CSF e siero/plasma abbinati. Inoltre, la permeabilità BBB sarà anche valutata mediante scintigrafia cerebrale con acido 99mTc-dietilene-triammina-pentacetico (99mTc-DTPA).
  2. Prima delle due fasi del progetto Simon Minimax, in cui verranno inseriti 12 pazienti (compresi i 10 pazienti della fase esplorativa) e, se si osserveranno almeno 4 risposte, lo studio verrà continuato fino a un totale di 28 pazienti entrato.
  3. Seconda fase del progetto Simon Minimax: analisi finale dell'attività sull'intera serie (n=28); il trattamento sperimentale verrà dichiarato attivo se si osserveranno almeno 12 risposte.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

28

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Italia
      • Milan, Italia, 20132
        • Ospedale San Raffaele

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 80 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione

  • Diagnosi istologica o citologica di (D)LBCL
  • Malattia localizzata esclusivamente nel SNC (cervello, meningi, nervi cranici, occhi e/o midollo spinale) sia alla prima diagnosi che al fallimento
  • Malattia progressiva o ricorrente
  • Precedente trattamento con chemioterapia a base di metotrexato ad alte dosi ± WBRT
  • Presenza di almeno una lesione target, bidimensionalmente misurabile
  • Età 18 - 80 anni
  • Performance status ECOG 0-3
  • Midollo osseo adeguato (piastrine >75.000/mm3, emoglobina >8 g/dl, ANC >1.000/mm3), renale (creatinina sierica <2 volte UNL e clearance della creatinina ≥40 mL/min), cardiaco (VEF ≥50%), e funzione epatica (SGOT/SGPT <3 volte UNL, bilirubina e fosfatasi alcalina <2 volte UNL).
  • Dato il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio, con la consapevolezza che il paziente ha il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, senza alcun pregiudizio. Il consenso informato firmato dal tutore del paziente è accettabile se il paziente non è in grado di decidere l'inclusione nello studio a causa del deterioramento cognitivo

5.3 Criteri di esclusione

  • Malattia da HIV nota o altra immunodeficienza cronica
  • Pazienti con esame citometrico a flusso positivo del LCR, ma risultati negativi alla citologia convenzionale del LCR e senza altre evidenze di malattia del SNC
  • Pazienti con concomitante malattia extra-SNC alla presentazione o recidiva
  • Malattia coronarica sintomatica, aritmie cardiache non ben controllate con farmaci o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi (cardiopatia di classe III o IV della New York Heart Association)
  • Qualsiasi altra grave condizione medica che potrebbe compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio
  • Trattamento concomitante con altri farmaci antineoplastici
  • Terapia con PPI (Inibitori di Pompa Protonica, che possono interferire con i livelli di cromogranina, vedi sopra). Per la terapia gastroprotettiva H2-bloccanti (es. ranitidina) sono consentiti.
  • Pazienti donne in gravidanza e in allattamento. I pazienti sessualmente attivi in ​​età fertile devono implementare adeguate misure contraccettive durante la partecipazione allo studio.
  • Precedenti o concomitanti tumori maligni in altri siti diagnosticati o recidivati ​​negli ultimi 3 anni di follow-up. Sono ammessi pazienti con carcinomi in situ curati chirurgicamente e carcinoma a cellule basali della pelle.
  • Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: NGR-hTNF + R-CHOP
Il trattamento comprende un ciclo di R-CHOP convenzionale seguito da 5 cicli di R-CHOP convenzionale (rituximab, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina, prednisone) in combinazione con la somministrazione endovenosa di NGR-hTNF. I corsi di chemioimmunoterapia saranno erogati ogni 3 settimane; il giorno 22 è da considerarsi come il giorno 1 del corso successivo
Droga: NGR-hTNF
dose di 0,8 mcg/mq
Altro: RITUXIMAB
dose di 375 mg/mq
Altri nomi:
  • mabthera
Droga: Doxorubicina
dose di 50 mg/mq
Altri nomi:
  • adriamicina
Droga: Ciclofosfamide
dose di 750 mg/mq
Altri nomi:
  • endossano
Droga: Vincristina
dose di 1,4 mg/mq (max 2 mg)
Droga: Prednisone
75 mg
Altri nomi:
  • deltacortene

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
ORR: CR e PR basati sui criteri di risposta IPCG
Lasso di tempo: fino a 18 settimane
Attività in termini di tasso di risposta globale (ORR): risposta completa (CR) e risposta parziale (PR) della chemioimmunoterapia R-CHOP21 preceduta da BBBP da NGR-hTNF.
fino a 18 settimane

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Durata della risposta (DOR)
Lasso di tempo: 18 mesi
Il DOR sarà valutato per tutti i pazienti responsivi; tempo alla documentazione della risposta del tumore al fallimento
18 mesi
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 12 mesi
La PFS sarà valutata per tutti i pazienti trattati; è definito come l'intervallo tra il momento dell'ingresso in sperimentazione e il fallimento (malattia recidivante o progressiva), il decesso per qualsiasi causa o la data dell'ultima visita di follow-up
12 mesi
Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 12 mesi
L'OS sarà valutata per tutti i pazienti arruolati; è definito come il tempo dall'ingresso in giudizio fino al decesso per qualsiasi causa o data dell'ultima visita di follow-up.
12 mesi
Tollerabilità: definita da eventi avversi di grado 3-4 secondo NCI CTCAE.
Lasso di tempo: 12 mesi
La tollerabilità sarà valutata per tutti i pazienti arruolati; è definito da eventi avversi di grado 3-4 secondo NCI CTCAE.
12 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Andres J. M. Ferreri

Collaboratori

AGC Biologics S.p.A.

Investigatori

  • Investigatore principale: Andrés Jose Maria Ferreri, MD, San Raffaele Hospital

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

27 gennaio 2016

Completamento primario (Effettivo)

27 gennaio 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

27 gennaio 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

7 luglio 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 maggio 2018

Primo Inserito (Effettivo)

24 maggio 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

3 agosto 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 agosto 2022

Ultimo verificato

1 agosto 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • INGRID

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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