Niraparib et copanlisib dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer récurrent de l'endomètre, de l'ovaire, du péritoine primitif ou de la trompe de Fallope

Critère d'intégration:

• Tout adénocarcinome de l'endomètre récurrent confirmé histologiquement (à l'exception du carcinosarcome), le carcinome séreux récurrent de haut grade de l'ovaire/du péritoine primitif/des trompes de Fallope ou un cancer récurrent de l'ovaire/du péritoine primitif/des trompes de Fallope mutant BRCA délétère pour lequel aucune option curative n'est disponible sera éligible. AUGMENTATION DE DOSE UNIQUEMENT : pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire dans la cohorte d'escalade de dose, seules les patientes atteintes d'une maladie récurrente et résistante au platine sont éligibles pour participer à l'étude. La résistance au platine est définie comme une progression dans les 6 mois suivant la fin du traitement à base de platine (la date doit être calculée à partir de la dernière dose administrée de traitement au platine). De plus, les patients de cette cohorte porteurs d'une mutation BRCA doivent également avoir progressé après un traitement par inhibiteur de PARP.
• Les patientes peuvent avoir un nombre illimité de schémas chimiothérapeutiques antérieurs pour la prise en charge d'un cancer récurrent de l'endomètre ou de l'ovaire. Les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de PARP SONT autorisés à participer. Les patients qui ont déjà reçu des inhibiteurs de la voie PI3K SONT UNIQUEMENT autorisés à participer à la phase d'escalade de dose. Les patients peuvent avoir progressé avec un inhibiteur de PARP et/ou un inhibiteur de la voie PI3K, mais ils peuvent ne pas avoir arrêté le médicament pour cause de toxicité.
• À l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et des paramètres de la moelle osseuse, toute toxicité non résolue d'une chimiothérapie antérieure ne doit pas être supérieure aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) (version 5.0) de grade 1 au moment du début du traitement à l'étude.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1. Si aucune maladie mesurable n'est présente, les patientes doivent avoir une maladie évaluable telle qu'un épanchement pleural, une ascite, selon les critères de l'intergroupe du cancer gynécologique CA125 (GCIG).
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Les effets du niraparib et du copanlisib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant la prise du traitement à l'étude. Les patientes et leurs partenaires masculins doivent également accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Cela s'applique depuis la signature du formulaire de consentement éclairé et 6 mois (pour les femmes en âge de procréer) après la dernière administration du médicament à l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer (WOCBP), c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif.

• Un homme est considéré comme fertile après la puberté à moins qu'il ne soit définitivement stérile par orchidectomie bilatérale. L'investigateur ou un associé désigné doit conseiller le patient (WOCBP ou les hommes qui n'ont pas subi d'orchidectomie bilatérale) sur la manière d'obtenir une méthode de contraception hautement efficace. Le contrôle des naissances doit être utilisé à partir de la signature du formulaire de consentement du patient et pendant 180 jours après la dernière dose de niraparib. Les méthodes de contraception acceptables comprennent :

  • Deux formes de contraception hautement efficaces, définies comme des méthodes contraceptives avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Les patients et leurs partenaires sexuels qui ont subi une vasectomie ou une occlusion des trompes doivent également utiliser un préservatif masculin avec spermicide.
  • Stérilisation permanente, définie comme une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une orchidectomie bilatérale ; postménopausée, définie comme une patiente ou partenaire sexuelle âgée de plus de 45 ans qui n'a pas eu ses règles pendant au moins 12 mois consécutifs ; abstinence sexuelle totale.
• On ne sait pas si le niraparib ou le copanlisib sont exprimés dans le lait maternel humain. Pour cette raison, les femmes ne doivent pas allaiter pendant qu'elles prennent les médicaments à l'étude.
• Nombre absolu de neutrophiles > = 1 500/mcL (dans les 7 jours précédant l'entrée/la randomisation).
• Hémoglobine> = 9 g / dL (dans les 7 jours précédant l'entrée / la randomisation).
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (dans les 7 jours précédant l'entrée / la randomisation).
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 7 jours précédant l'entrée/randomisation) (< 2 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert-Meulengracht ou pour les patients atteints de cholestase due à des adénopathies compressives du hile hépatique) .
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN sauf si le foie est impliqué dans la tumeur, dans ce cas, ALT/AST doit être = < 5 x LSN (dans les 7 jours précédant l'entrée/randomisation).
• Lipase = < 1,5 x LSN (dans les 7 jours précédant l'entrée/la randomisation).
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 x LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) = < 1,5 x LSN (dans les 7 jours précédant l'entrée/la randomisation). Le temps de prothrombine (PT) peut être utilisé à la place de l'INR si PTT =< 1,5 x LSN.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % (dans les 7 jours précédant l'entrée/la randomisation).
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Si l'objectif n'est pas atteint, l'évaluation peut être répétée une fois après au moins 24 heures, soit selon l'équation CKD-EPI, soit par échantillonnage sur 24 heures. Si le dernier résultat se situe dans une plage acceptable, il peut être utilisé pour remplir les critères d'inclusion à la place.
• Les patients doivent être capables d'avaler et de tolérer les médicaments oraux et ne pas avoir de maladies gastro-intestinales qui empêcheraient l'absorption du niraparib (par ex. nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés ; syndrome de malabsorption; maladie ulcéreuse).
• L'espérance de vie des participants doit être d'au moins 3 mois.
• Les patients doivent être capables de comprendre et disposés à signer un consentement éclairé.
• Les patients doivent accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Pour la phase d'expansion uniquement : pour la phase d'expansion, les patients atteints d'une maladie récidivante sensible au platine doivent progresser après un traitement avec un doublet de platine, et les patients porteurs de mutations BRCA doivent progresser après un traitement d'entretien avec un inhibiteur de PARP.
• Pour la phase d'expansion uniquement : Pour la phase d'expansion, les patients doivent avoir une maladie mesurable accessible pour une biopsie.
• Pour la phase d'expansion uniquement : Spécimens d'archives à partir du moment du diagnostic primaire ou de récidive.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas être simultanément inscrits à un essai clinique interventionnel.
• Les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre peuvent ne pas avoir de carcinosarcome.
• Les patients qui ont des récidives qui se prêtent à un traitement potentiellement curatif par radiothérapie ou chirurgie.
• Les patients qui ont des antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer du col de l'utérus in situ, à moins qu'ils n'aient été indemnes de la maladie depuis au moins trois ans. Les patients peuvent avoir des cancers primitifs doubles de l'ovaire et de l'endomètre, de la vessie superficielle ou d'un cancer localisé de la prostate.
• Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique, une radiothérapie, des androgènes, la thalidomide, une immunothérapie, d'autres agents anticancéreux et tout agent expérimental dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude ou une greffe autologue moins de 3 mois avant le début du traitement, sauf preuve de progression depuis dernier traitement (n'incluant pas la radiothérapie palliative sur les sites focaux) ou dans un intervalle de temps inférieur à au moins 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la plus longue des deux, avant le premier jour d'administration prévu dans cette étude.
• - Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou se remettant de tout effet de la chirurgie. Les patients ne doivent pas avoir subi de chirurgie mineure dans les 2 semaines ou de biopsie ouverte moins de 7 jours avant l'entrée dans l'étude.
• Patients présentant une hypersensibilité connue au niraparib ou au copanlisib ou à l'un de leurs excipients. Les patients peuvent ne pas avoir d'antécédents d'hypersensibilité aux médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au niraparib ou au copanlisib.
• Patients ayant présenté des événements indésirables intolérables par investigateur traitant en raison d'autres inhibiteurs de PARP ou d'inhibiteurs de la voie PI3K.
• Patients ayant des antécédents connus d'atteinte cancéreuse du système nerveux central. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire.
• Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA).
• Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente (débuté au cours des 3 derniers mois), infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'essai Hypertension non contrôlée (malgré une prise en charge médicale optimale).
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
• Hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 8,5 % au dépistage.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Tous les patients doivent subir un dépistage du VIH jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude en utilisant un test sanguin pour le VIH conformément aux réglementations locales.
• Hépatite B (VHB) ou hépatite C (VHC). Tous les patients doivent subir un dépistage du VHB et du VHC jusqu'à 28 jours avant le début du médicament à l'étude à l'aide du panel de laboratoire de routine sur le virus de l'hépatite. Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de base du virus de l'hépatite B (HBcAb) seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB ; les patients positifs pour les anticorps anti-VHC seront éligibles s'ils sont négatifs pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.
• Protéinurie >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) de grade 3 telle qu'évaluée par une protéine urinaire totale sur 24 heures (estimée par le rapport protéine urinaire : créatinine 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire).
• Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle de toute gravité et / ou fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur).
• Diagnostic concomitant de phéochromocytome.
• Toxicité non résolue supérieure au grade 1 CTCAE (version 5.0) attribuée à toute thérapie/procédure antérieure, à l'exclusion de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et des paramètres de la moelle osseuse.
• Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité des patients et leur adhésion à l'étude.
• Selon l'investigateur, le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable qu'il se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Infections actives, cliniquement graves > CTCAE (version 5.0) grade 2.
• Antécédents ou maladie auto-immune actuelle, y compris maladie thyroïdienne auto-immune.
• Infection à cytomégalovirus (CMV). Les patients dont la réaction en chaîne par polymérase (PCR) CMV est positive au départ ne seront pas éligibles.
• Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique> = CTCAE (version 5.0) grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique au maximum 7 jours avant le début du traitement et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement.
• Antécédents d'avoir reçu une allogreffe de moelle osseuse ou d'organe.
• Le patient a des antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).
• Les patients ont subi une radiothérapie couvrant > 20 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines ou toute radiothérapie dans la semaine précédant le jour 1 du protocole de traitement.
• Le patient ne doit pas avoir reçu de facteurs de stimulation des colonies (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début du protocole de traitement.
• THÉRAPIES ET MÉDICAMENTS ANTÉRIEURS EXCLUS : - Facteurs de croissance myéloïdes moins de 14 jours avant le début du traitement - Transfusion sanguine ou plaquettaire moins de 7 jours avant le début du traitement - Corticothérapie systémique en cours à une dose quotidienne supérieure à 15 mg de prednisone ou équivalent. La corticothérapie antérieure doit être arrêtée ou réduite à la dose autorisée 7 jours avant d'effectuer le dépistage par tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) et à nouveau avant la première administration du médicament à l'étude. Si un patient est sous corticothérapie chronique, les corticoïdes doivent être réduits à la dose maximale autorisée avant le dépistage. Les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes topiques ou inhalés. - Traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés) - L'utilisation d'inhibiteurs et d'inducteurs puissants du CYP3A4 est interdite du jour -14 du cycle 1 jusqu'à la fin de la visite d'étude. Le copanlisib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir) et d'inducteurs du CYP3A (p. ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) ne sont pas autorisés du jour -14 du cycle 1 jusqu'à la fin de la visite d'étude.
• Pour la phase d'expansion uniquement : Absence de tumeur accessible pour la biopsie.