Niraparib 和 Copanlisib 治疗复发性子宫内膜癌、卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者

纳入标准：

• 任何经组织学证实的复发性子宫内膜腺癌（癌肉瘤除外）、复发性高级别浆液性卵巢癌/原发性腹膜/输卵管癌或有害的 BRCA 突变复发性卵巢癌/原发性腹膜/输卵管癌均符合资格。 仅限剂量递增：对于剂量递增队列中的卵巢癌患者，只有患有复发性铂类耐药疾病的患者才有资格参加研究。 铂类耐药定义为铂类治疗完成后 6 个月内出现进展（日期应从铂类治疗的最后一次给药剂量开始计算）。 此外，该队列中具有 BRCA 突变的患者在接受 PARP 抑制剂治疗后一定也出现了进展。
• 患者可能有无限的先前化学治疗方案来管理复发性子宫内膜癌或卵巢癌。 之前接受过 PARP 抑制剂的患者可以参加。 仅允许接受过 PI3K 通路抑制剂的患者参与剂量递增阶段。 患者可能在使用之前的 PARP 抑制剂和/或 PI3K 通路抑制剂时出现进展，但他们可能没有因毒性而停药。
• 除脱发、周围神经病变和骨髓参数外，在开始研究治疗时，先前化疗引起的任何未解决的毒性不应高于不良事件通用术语标准 (CTCAE)（5.0 版）1 级。
• 患者应患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 所定义的可测量疾病。 如果不存在可测量的疾病，则患者应具有可评估的疾病，例如胸腔积液、腹水，符合 CA125 妇科癌症组间 (GCIG) 标准。
• 患者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态必须为 0 或 1。
• niraparib 和 copanlisib 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性在接受研究治疗前 7 天内的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。 女性患者及其男性伴侣也必须同意在性活跃时使用有效的避孕措施。 这适用于签署知情同意书后和最后一次研究药物给药后 6 个月（对于有生育能力的女性）。 女性被认为具有生育潜力 (WOCBP)，即生育能力，从月经初潮到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括但不限于子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 绝经后状态定义为 12 个月无月经且无其他医疗原因。 绝经后范围内的高促卵泡激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性的绝经后状态。

• 一个男人在青春期后被认为是可育的，除非通过双侧睾丸切除术永久不育。 研究者或指定的助理必须建议患者（WOCBP 或未接受双侧睾丸切除术的男性）如何实现高效的节育方法。 应从签署患者知情同意书起至最后一剂尼拉帕尼后 180 天内使用避孕措施。 可接受的节育方法包括：

  • 两种高效的避孕方式，定义为在持续和正确使用时每年失败率低于 1% 的避孕方法。 接受过输精管切除术或输卵管阻塞的患者及其性伴侣还必须使用含有杀精子剂的男用避孕套。
  • 永久绝育，定义为子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或双侧睾丸切除术；绝经后，定义为年龄 > 45 岁且至少连续 12 个月没有月经的女性患者或性伴侣；完全禁欲。
• 尚不清楚 niraparib 或 copanlisib 是否在人类母乳中表达。 因此，女性不得在服用研究药物期间进行母乳喂养。
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（进入/随机化前 7 天内）。
• 血红蛋白 >= 9 gm/dL（进入/随机分组前 7 天内）。
• 血小板 >= 100,000/mcL（进入/随机分组前 7 天内）。
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（进入/随机分组前 7 天内）（< 2 x ULN 对于 Gilbert-Meulengracht 综合征患者或因肝门压迫性腺病导致胆汁淤积的患者） .
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 2.5 x ULN 除非肝脏涉及肿瘤，在这种情况下，ALT/AST 必须 =< 5 x ULN（进入/随机化前 7 天内）。
• 脂肪酶 =< 1.5 x ULN（进入/随机分组前 7 天内）。
• 国际标准化比率 (INR) =< 1.5 x ULN 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x ULN（进入/随机化前 7 天内）。如果 PTT =< 1.5 x ULN，可以使用凝血酶原时间 (PT) 代替 INR。
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 50%（进入/随机化前 7 天内）。
• 肾小球滤过率 (GFR) >= 50 mL/min/1.73 m^2 根据慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程。 如果未达标，则可在至少 24 小时后根据 CKD-EPI 方程或通过 24 小时抽样重复评估一次。 如果后面的结果在可接受的范围内，则可以代替它来满足纳入标准。
• 患者必须能够吞咽和耐受口服药物，并且没有会妨碍尼拉帕尼吸收的胃肠道疾病（例如 无法控制的恶心、呕吐或腹泻；吸收不良综合征；溃疡病）。
• 参与者的预期寿命必须至少为 3 个月。
• 患者必须能够理解并愿意签署知情同意书。
• 患者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后 90 天内不献血。
• 仅针对扩展期：对于扩展期，复发性铂敏感疾病患者必须在使用铂类双药治疗后取得进展，而具有 BRCA 突变的患者必须在使用 PARP 抑制剂维持治疗后取得进展。
• 仅适用于扩张期：对于扩张期，患者必须有可测量的疾病可进行活检。
• 仅适用于扩展阶段：初步或复发诊断时的存档标本。

排除标准：

• 患者不得同时参加介入临床试验。
• 子宫内膜癌患者可能没有癌肉瘤。
• 复发的患者可以通过放疗或手术进行潜在的治愈性治疗。
• 有除基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌以外的其他恶性肿瘤病史的患者，除非他们至少三年无病。 患者可能患有卵巢癌和子宫内膜癌、浅表性膀胱癌或局限性前列腺癌的双重原发灶。
• 患者在开始研究治疗后 28 天内接受过化疗、生物治疗、放射治疗、雄激素、沙利度胺、免疫治疗、其他抗癌药物和任何研究药物，或在治疗开始前不到 3 个月接受过自体移植，除非自最后一次治疗（不包括在病灶部位的姑息性放疗）或在本研究中第一个预定给药日之前的时间间隔内，该时间间隔少于研究药物的至少 5 个半衰期，以较长者为准。
• 在进入研究前 3 周内进行过大手术或正在从手术的任何影响中恢复的患者。 患者可能在进入研究前 2 周内没有进行过小手术，或者在进入研究前不到 7 天未进行过活检。
• 已知对 niraparib 或 copanlisib 或其任何赋形剂过敏的患者。 患者可能没有对与 niraparib 或 copanlisib 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
• 由于其他 PARP 抑制剂或 PI3K 通路抑制剂，每个治疗研究者经历过无法忍受的不良事件的患者。
• 已知有中枢神经系统癌症受累史的患者。 不需要进行扫描以确认没有脑转移。
• 充血性心力衰竭 > 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级。
• 不稳定型心绞痛（静息时心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）、试验药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞 未控制的高血压（尽管进行了最佳医疗管理）。
• 研究治疗开始前 3 个月内发生过动脉或静脉血栓或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞。
• 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 筛选时糖化血红蛋白 (HbA1c) > 8.5%。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 根据当地法规，所有患者必须在研究药物开始使用 HIV 血液检测前 28 天接受 HIV 筛查。
• 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV)。 所有患者必须在研究药物开始前 28 天使用常规肝炎病毒实验室面板筛查 HBV 和 HCV。 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎病毒核心抗体 (HBcAb) 阳性的患者如果 HBV-脱氧核糖核酸 (DNA) 呈阴性，则符合条件；如果 HCV-核糖核酸 (RNA) 呈阴性，抗 HCV 抗体呈阳性的患者将符合条件。
• 需要药物治疗的癫痫症患者。
• >= 不良事件通用术语标准 (CTCAE)（5.0 版）3 级的蛋白尿，通过 24 小时总尿蛋白评估（根据随机尿样的尿蛋白：肌酐比值 3.5 估算）。
• 任何严重程度和/或肺功能严重受损的间质性肺病的病史或并发情况（由研究者判断）。
• 嗜铬细胞瘤的并发诊断。
• 未解决的毒性高于 CTCAE（5.0 版）1 级归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发、周围神经病变和骨髓参数。
• 任何不稳定或可能危及患者安全及其在研究中的依从性的疾病或医疗状况。
• 经研究者判断，患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。
• 活动性临床严重感染 > CTCAE（5.0 版）2 级。
• 自身免疫性疾病史或当前自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲状腺疾病。
• 巨细胞病毒 (CMV) 感染。 基线时 CMV 聚合酶链反应 (PCR) 呈阳性的患者将不符合条件。
• 有出血素质证据或病史的患者。 研究药物开始前 4 周内任何出血或出血事件 >= CTCAE（5.0 版）3 级。
• 孕妇或哺乳期妇女。 育龄妇女必须在治疗开始前最多 7 天进行血清妊娠试验，并且必须在治疗开始前记录阴性结果。
• 接受同种异体骨髓或器官移植的历史。
• 患者有任何已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 病史。
• 患者在 2 周内接受过包括 > 20% 骨髓的放射治疗，或在方案治疗第 1 天之前的 1 周内接受过任何放射治疗。
• 患者在开始方案治疗前 4 周内不得接受集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
• 排除的先前疗法和药物： - 治疗开始前不到 14 天的骨髓生长因子 - 治疗开始前不到 7 天的血液或血小板输注 - 正在进行的全身性皮质类固醇治疗，每日剂量高于 15 毫克泼尼松或等效药物。 在进行筛查计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 前 7 天以及在第一次研究药物给药前再次进行之前的皮质类固醇治疗必须停止或减少至允许剂量。 如果患者正在接受长期皮质类固醇治疗，则应在筛选前将皮质类固醇降级至最大允许剂量。 患者可以使用局部或吸入皮质类固醇。 - 抗心律失常治疗（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛） - 从第 1 周期的第 -14 天到研究访问结束，禁止使用 CYP3A4 的强抑制剂和诱导剂。 Copanlisib 主要被 CYP3A4 代谢。 因此，同时使用 CYP3A4 的强抑制剂（例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦和沙奎那韦）和 CYP3A 的诱导剂（例如 从第 1 周期的第 -14 天到研究访问结束，不允许使用利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、圣约翰草）。
• 仅适用于扩展阶段：缺乏可接近的肿瘤以进行活检。