Нирапариб и копанлисиб в лечении пациентов с рецидивирующим раком эндометрия, яичников, первичным раком брюшины или маточной трубы

Критерии включения:

• Любая гистологически подтвержденная рецидивирующая аденокарцинома эндометрия (за исключением карциносаркомы), рецидивирующая высокодифференцированная серозная карцинома яичника/первичная перитонеальная/фаллопиева труба или рецидивирующий рецидивирующий рак яичников/первичная перитонеальная/фаллопиева труба с вредными мутациями BRCA, для которых нет доступных вариантов лечения, будут иметь право на участие. ТОЛЬКО ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ: Для пациентов с раком яичников в когорте повышения дозы только пациенты с рецидивирующим заболеванием, резистентным к препаратам платины, имеют право участвовать в исследовании. Резистентность к платине определяется как прогрессирование в течение 6 месяцев после завершения терапии на основе платины (дата должна быть рассчитана от последней введенной дозы терапии платиной). Кроме того, у пациентов этой когорты с мутацией BRCA также должно было наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения ингибитором PARP.
• Пациенты могут иметь неограниченное количество предшествующих химиотерапевтических режимов для лечения рецидивирующей карциномы эндометрия или яичников. К участию допускаются пациенты, ранее получавшие ингибиторы PARP. Пациентам, ранее получавшим ингибиторы пути PI3K, разрешается участвовать ТОЛЬКО в фазе повышения дозы. У пациентов может прогрессировать предшествующий ингибитор PARP и/или ингибитор PI3K-пути, но они могут не прекращать прием препарата из-за токсичности.
• За исключением алопеции, периферической невропатии и параметров костного мозга, любые неустраненные токсические эффекты от предшествующей химиотерапии не должны превышать 1-й степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) (версия 5.0) на момент начала исследуемого лечения.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1. Если нет поддающегося измерению заболевания, пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание, такое как плевральный выпот, асцит, с критериями CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Влияние нирапариба и копанлисиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине у женщин детородного возраста должен быть отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Пациенты женского пола и их партнеры-мужчины также должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время сексуальной активности. Это применимо с момента подписания формы информированного согласия и через 6 месяцев (для женщин детородного возраста) после последнего введения исследуемого препарата. Женщина считается обладающей детородным потенциалом (WOCBP), т. е. фертильной, после менархе и до постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию.

• Мужчина считается фертильным после полового созревания, если он не становится бесплодным в результате двусторонней орхидэктомии. Исследователь или назначенный сотрудник должен сообщить пациенту (WOCBP или мужчинам, которым не была проведена двусторонняя орхидэктомия), как добиться высокоэффективного метода контроля над рождаемостью. Противозачаточные средства следует использовать с момента подписания формы согласия пациента и в течение 180 дней после приема последней дозы нирапариба. К приемлемым методам контрацепции относятся:

  • Две высокоэффективные формы контрацепции, определяемые как методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в год при постоянном и правильном использовании. Пациенты и их половые партнеры, перенесшие вазэктомию или окклюзию маточных труб, также должны использовать мужской презерватив со спермицидом.
  • Постоянная стерилизация, определяемая как гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя орхиэктомия; постменопаузальный, определяемый как пациентка или сексуальный партнер старше 45 лет, у которой не было менструации в течение как минимум 12 месяцев подряд; полное половое воздержание.
• Неизвестно, экспрессируются ли нирапариб или копанлисиб в грудном молоке человека. По этой причине женщины не должны кормить грудью во время приема исследуемых препаратов.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 7 дней до включения/рандомизации).
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 7 дней до включения/рандомизации).
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 7 дней до включения/рандомизации).
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН учреждения (в течение 7 дней до включения/рандомизации) (< 2 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта или для пациентов с холестазом из-за компрессионных аденопатий ворот печени) .
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 х ВГН, если печень не поражена опухолью, в этом случае АЛТ/АСТ должна быть = < 5 х ВГН (в течение 7 дней до включения/рандомизации).
• Липаза = < 1,5 x ULN (в течение 7 дней до включения/рандомизации).
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 х ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 х ВГН (в течение 7 дней до включения/рандомизации). Протромбиновое время (ПВ) можно использовать вместо МНО, если ЧТВ < 1,5 x ВГН.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% (в течение 7 дней до включения/рандомизации).
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин/1,73 m^2 в соответствии с уравнением Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI). Если цель не достигнута, оценку можно повторить один раз по крайней мере через 24 часа либо в соответствии с уравнением CKD-EPI, либо с помощью 24-часовой выборки. Если более поздний результат находится в допустимом диапазоне, его можно использовать вместо этого для выполнения критериев включения.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию нирапариба (например, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея; синдром мальабсорбции; язвенная болезнь).
• Ожидаемая продолжительность жизни участников должна быть не менее 3 месяцев.
• Пациенты должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать информированное согласие.
• Пациенты должны согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Только для фазы экспансии: для фазы экспансии у пациентов с рецидивирующим заболеванием, чувствительным к платине, должно прогрессировать после лечения платиновым дублетом, а у пациентов с мутациями BRCA должно прогрессировать после поддерживающей терапии ингибитором PARP.
• Только для фазы расширения: для фазы расширения у пациентов должно быть измеримое заболевание, доступное для биопсии.
• Только для фазы расширения: Архивные образцы с момента постановки первичного или повторного диагноза.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны быть одновременно включены в интервенционное клиническое исследование.
• У пациенток с раком эндометрия может не быть карциносаркомы.
• Пациенты с рецидивами, поддающиеся потенциально радикальному лечению с помощью лучевой терапии или хирургического вмешательства.
• Пациенты, имеющие в анамнезе другие злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, за исключением случаев отсутствия признаков заболевания в течение как минимум трех лет. Пациенты могут иметь двойной первичный рак яичников и эндометрия, поверхностный мочевой пузырь или локализованный рак предстательной железы.
• Пациенты, которые ранее проходили химиотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию, андрогены, талидомид, иммунотерапию, другие противоопухолевые агенты и любые исследуемые агенты в течение 28 дней после начала исследуемого лечения или аутологичную трансплантацию менее чем за 3 месяца до начала лечения, если нет признаков прогрессирования после последнего лечения (не включая паллиативную лучевую терапию очаговых очагов) или в течение временного интервала менее 5 периодов полураспада исследуемого агента, в зависимости от того, что больше, до первого запланированного дня дозирования в этом исследовании.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 3 недель до включения в исследование или выздоравливающие после каких-либо последствий хирургического вмешательства. Пациенты могли не подвергаться небольшим хирургическим вмешательствам в течение 2 недель или открытой биопсии менее чем за 7 дней до включения в исследование.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к нирапарибу или копанлисибу или любому из их вспомогательных веществ. Пациенты могут не иметь в анамнезе гиперчувствительности к препаратам с аналогичной химической структурой или классом нирапариба или копанлисиба.
• Пациенты, которые испытали непереносимые нежелательные явления по мнению лечащего исследователя из-за других ингибиторов PARP или ингибиторов пути PI3K.
• Пациенты с известной в анамнезе раковой опухолью центральной нервной системы. Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется.
• Застойная сердечная недостаточность > класса 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев), инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата Неконтролируемая артериальная гипертензия (несмотря на оптимальное медикаментозное лечение).
• Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 8,5% при скрининге.
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Все пациенты должны пройти скрининг на ВИЧ не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием анализа крови на ВИЧ в соответствии с местным законодательством.
• Гепатит В (ВГВ) или гепатит С (ВГС). Все пациенты должны пройти скрининг на ВГВ и ВГС не позднее чем за 28 дней до начала приема исследуемого препарата с использованием стандартной лабораторной панели по вирусам гепатита. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или ядерное антитело к вирусу гепатита В (HBcAb) будут иметь право на участие, если они будут отрицательными в отношении HBV-дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК); пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие в исследовании, если они будут отрицательными в отношении ВГС-рибонуклеиновой кислоты (РНК).
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• Протеинурия >= Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) (версия 5.0) степени 3 по оценке общего белка мочи за 24 часа (оценивается по соотношению белок мочи: креатинин 3,5 в произвольной пробе мочи).
• История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких любой степени тяжести и/или тяжелое нарушение функции легких (по оценке исследователя).
• Сопутствующий диагноз: феохромоцитома.
• Неразрешенная токсичность выше, чем CTCAE (версия 5.0) степени 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции, периферической нейропатии и параметров костного мозга.
• Любые заболевания или медицинские состояния, которые нестабильны или могут поставить под угрозу безопасность пациентов и их согласие на участие в исследовании.
• По мнению исследователя, пациент не подходит для участия в исследовании и вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Активные, клинически серьезные инфекции > CTCAE (версия 5.0), степень 2.
• История или текущее аутоиммунное заболевание, включая аутоиммунное заболевание щитовидной железы.
• Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Пациенты с положительной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) ЦМВ на исходном уровне не будут соответствовать критериям.
• Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение >= CTCAE (версия 5.0) степени 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала лечения.
• История получения аллогенной трансплантации костного мозга или органов.
• У пациента есть какие-либо известные истории миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
• Пациенты прошли лучевую терапию, охватывающую > 20% костного мозга, в течение 2 недель или любую лучевую терапию в течение 1 недели до 1-го дня протокольной терапии.
• Пациент не должен получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
• ПРЕДЫДУЩИЕ ТЕРАПИИ И ЛЕКАРСТВА ИСКЛЮЧЕНЫ: - Миелоидные факторы роста менее чем за 14 дней до начала лечения - Переливание крови или тромбоцитов менее чем за 7 дней до начала лечения - Текущая системная терапия кортикостероидами в суточной дозе выше 15 мг преднизолона или эквивалента. Предыдущая терапия кортикостероидами должна быть прекращена или снижена до разрешенной дозы за 7 дней до проведения скрининговой компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) и повторно до первого введения исследуемого препарата. Если пациент постоянно находится на терапии кортикостероидами, перед скринингом дозу кортикостероидов следует снизить до максимально допустимой. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды. - Антиаритмическая терапия (разрешены бета-блокаторы или дигоксин) - Использование сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 запрещено с -14 дня цикла 1 до конца исследовательского визита. Копанлисиб в основном метаболизируется CYP3A4. Поэтому одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и индукторов CYP3A (например, рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) не разрешены с -14 дня цикла 1 до конца исследовательского визита.
• Только для фазы расширения: отсутствие доступной опухоли для биопсии.