Niraparib og Copanlisib til behandling af patienter med tilbagevendende endometrie-, ovarie-, primær peritoneal- eller æggelederkræft

Inklusionskriterier:

• Ethvert histologisk bekræftet recidiverende endometrielt adenokarcinom (undtagen carcinosarkom), recidiverende højgradigt serøst ovarie-/primært peritonealt/æggelederkarcinom eller skadelig BRCA-mutant tilbagevendende ovarie-/primær peritoneal/æggeledercancer, for hvem der ikke er nogen kvalificeret mulighed for helbredelse. KUN DOSESEKALERING: For patienter med ovariecancer i dosiseskaleringskohorten er det kun patienter med tilbagevendende, platinresistent sygdom, der er berettiget til at tilmelde sig undersøgelsen. Platinresistens er defineret som progression inden for 6 måneder efter afslutning af platinbaseret behandling (datoen skal beregnes ud fra den sidst administrerede dosis platinbehandling). Derudover skal patienter i denne kohorte med en BRCA-mutation også have udviklet sig efter behandling med PARP-hæmmer.
• Patienter kan have ubegrænsede tidligere kemoterapeutiske regimer til behandling af recidiverende endometrie- eller ovariekarcinom. Patienter, der tidligere har fået PARP-hæmmere, FÅR lov til at deltage. Patienter, der tidligere har modtaget PI3K-pathway-hæmmere, MÅ KUN deltage i dosiseskaleringsfasen. Patienter kan have udviklet sig med tidligere PARP-hæmmer og/eller PI3K-pathway-hæmmer, men de har muligvis ikke seponeret lægemidlet på grund af toksicitet.
• Med undtagelse af alopeci, perifer neuropati og knoglemarvsparametre bør eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere kemoterapi ikke være større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) grad 1 på tidspunktet for start af studiebehandlingen.
• Patienter bør have målbar sygdom som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1. Hvis der ikke er nogen målbar sygdom til stede, bør patienter have en sygdom, der kan vurderes, såsom pleural effusion, ascites, med CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) kriterier.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Virkningerne af niraparib og copanlisib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling. Kvindelige patienter og deres mandlige partnere skal også acceptere at bruge effektiv prævention, når de er seksuelt aktive. Dette gælder siden underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og 6 måneder (for kvinder i den fødedygtige alder) efter den sidste indgivelse af forsøgslægemiddel. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder (WOCBP), dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi.

• En mand anses for fertil efter puberteten, medmindre den er permanent steril ved bilateral orkidektomi. Investigatoren eller en udpeget medarbejder skal rådgive patienten (WOCBP eller mænd, der ikke har gennemgået bilateral orkidektomi), hvordan man opnår en yderst effektiv præventionsmetode. Prævention bør anvendes fra underskrivelsen af ​​patientens samtykkeerklæring og i 180 dage efter den sidste dosis af niraparib. Acceptable metoder til prævention omfatter:

  • To yderst effektive former for prævention, defineret som præventionsmetoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Patienter og deres seksuelle partnere, der har gennemgået vasektomi eller tubal okklusion, skal også bruge et mandligt kondom med spermicid.
  • Permanent sterilisation, defineret som hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral orkidektomi; postmenopausal, defineret som en kvindelig patient eller seksuel partner > 45 år, som ikke har haft menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder; total seksuel afholdenhed.
• Det vides ikke, om niraparib eller copanlisib udtrykkes i human modermælk. Af denne grund må kvinder ikke amme, mens de tager undersøgelsesmedicinen.
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 7 dage før indtræden/randomisering).
• Hæmoglobin >= 9 gm/dL (inden for 7 dage før indtræden/randomisering).
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 7 dage før indtræden/randomisering).
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 7 dage før indtræden/randomisering) (< 2 x ULN for patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom eller for patienter med kolestase på grund af kompressive adenopatier i hepatisk hilum) .
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN, medmindre leveren er involveret med tumor, i så fald skal ALAT/AST være =< 5 x ULN (inden for 7 dage før indtræden/randomisering).
• Lipase =< 1,5 x ULN (inden for 7 dage før indtræden/randomisering).
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 x ULN og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (inden for 7 dage før indtræden/randomisering). Protrombintid (PT) kan bruges i stedet for INR, hvis PTT =< 1,5 x ULN.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % (inden for 7 dage før indtræden/randomisering).
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 i henhold til ligningen for Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Hvis den ikke er i mål, kan evalueringen gentages én gang efter mindst 24 timer, enten ifølge CKD-EPI-ligningen eller ved 24 timers prøveudtagning. Hvis det senere resultat er inden for et acceptabelt interval, kan det i stedet bruges til at opfylde inklusionskriterierne.
• Patienter skal være i stand til at sluge og tolerere oral medicin og ikke have gastrointestinale sygdomme, der ville forhindre absorption af niraparib (f. ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré; malabsorptionssyndrom; ulcerøs sygdom).
• Deltageres forventede levetid skal være mindst 3 måneder.
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et informeret samtykke.
• Patienter skal acceptere ikke at donere blod under undersøgelsen eller i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kun for ekspansionsfasen: For ekspansionsfasen skal patienter med tilbagevendende platinfølsom sygdom udvikle sig efter behandling med en platindublet, og patienter med BRCA-mutationer skal udvikle sig efter vedligeholdelsesbehandling med PARP-hæmmer.
• Kun for ekspansionsfasen: For ekspansionsfasen skal patienter have målbar sygdom tilgængelig for biopsi.
• Kun til udvidelsesfasen: Arkivprøver fra tidspunktet for primær- eller recidivdiagnose.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke samtidig optages i et interventionelt klinisk forsøg.
• Patienter med endometriecancer har muligvis ikke carcinosarkom.
• Patienter, der har recidiv, der er modtagelige for potentielt helbredende behandling med strålebehandling eller kirurgi.
• Patienter, som har en historie med andre maligne sygdomme undtagen basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, medmindre de har været sygdomsfri i mindst tre år. Patienter kan have dobbelt primære af ovarie- og endometriecancer, overfladisk blære eller lokaliseret prostatacancer.
• Patienter, som tidligere har haft kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre anticancermidler og eventuelle forsøgsmidler inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller autolog transplantation mindre end 3 måneder før behandlingsstart, medmindre tegn på progression siden sidste behandling (ikke inklusive palliativ strålebehandling på fokale steder) eller inden for et tidsinterval på mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er længst, før den første planlagte doseringsdag i denne undersøgelse.
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 3 uger før indtræden i undersøgelsen eller er ved at komme sig efter eventuelle virkninger af operationen. Patienter må ikke have haft mindre operation inden for 2 uger eller åben biopsi mindre end 7 dage før indtræden i undersøgelsen.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for niraparib eller copanlisib eller et eller flere af deres hjælpestoffer. Patienter har muligvis ikke tidligere haft overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som niraparib eller copanlisib.
• Patienter, der har oplevet utålelige bivirkninger pr. behandlende investigator på grund af andre PARP-hæmmere eller PI3K-pathway-hæmmere.
• Patienter med kendt historie med kræftpåvirkning af centralnervesystemet. En scanning for at bekræfte fravær af hjernemetastaser er ikke påkrævet.
• Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2.
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (påbegyndt inden for de sidste 3 måneder), myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af testlægemidlet Ukontrolleret hypertension (på trods af optimal medicinsk behandling).
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiebehandlingen.
• Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 8,5 % ved screening.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Alle patienter skal screenes for HIV op til 28 dage før studiets lægemiddelstart ved at bruge en blodprøve for HIV i henhold til lokale regler.
• Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-viruskerne-antistof (HBcAb), vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA); patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Patienter med krampeanfald, der kræver medicin.
• Proteinuri af >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) grad 3 som vurderet ved et 24 timers totalt urinprotein (estimeret ved urinprotein : kreatininforhold 3,5 på en tilfældig urinprøve).
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt svækket lungefunktion (som vurderet af investigator).
• Samtidig diagnosticering af fæokromocytom.
• Uafklaret toksicitet højere end CTCAE (version 5.0) grad 1 tilskrevet enhver tidligere behandling/procedure, eksklusive alopeci, perifer neuropati og knoglemarvsparametre.
• Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patienternes sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare.
• Som investigator vurderer, er patienten uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Aktive, klinisk alvorlige infektioner > CTCAE (version 5.0) grad 2.
• Anamnese med eller nuværende autoimmun sygdom, herunder autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom.
• Cytomegalovirus (CMV) infektion. Patienter, der er CMV-polymerasekædereaktion (PCR) positive ved baseline, vil ikke være kvalificerede.
• Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse >= CTCAE (version 5.0) grad 3 inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en serumgraviditetstest maksimalt 7 dage før behandlingsstart, og et negativt resultat skal dokumenteres inden behandlingsstart.
• Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation.
• Patienten har en kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).
• Patienterne har fået strålebehandling omfattende > 20 % af knoglemarven inden for 2 uger eller enhver strålebehandling inden for 1 uge før dag 1 af protokolbehandlingen.
• Patienten må ikke have modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.
• UDELUKKET TIDLIGERE BEHANDLINGER OG MEDICINATIONER: - Myeloide vækstfaktorer mindre end 14 dage før behandlingsstart - Blod- eller blodpladetransfusion mindre end 7 dage før behandlingsstart - Igangværende systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis 7 dage før udførelse af screeningcomputertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og igen før den første administration af studielægemidlet. Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis før screeningen. Patienter kan bruge topikale eller inhalerede kortikosteroider. - Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt) - Brug af stærke hæmmere og inducere af CYP3A4 er forbudt fra dag -14 i cyklus 1 indtil afslutningen af ​​studiebesøget. Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor samtidig brug af stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og inducere af CYP3A (f.eks. rifampin, phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon) er ikke tilladt fra dag -14 i cyklus 1 til slutningen af ​​studiebesøget.
• Kun til ekspansionsfase: Mangel på tilgængelig tumor til biopsi.