子宮内膜がん、卵巣がん、原発性腹膜がん、または卵管がんの再発患者の治療におけるニラパリブおよびコパンリシブ

包含基準:

• 組織学的に確認された再発性子宮内膜腺がん（がん肉腫を除く）、再発性高悪性度漿液性卵巣/原発性腹膜/卵管がん、または有害な BRCA 変異体再発性卵巣/原発性腹膜/卵管がんで治癒の選択肢がない場合は対象となります。 用量漸増のみ: 用量漸増コホートの卵巣癌患者の場合、再発性のプラチナ耐性疾患の患者のみが研究に登録する資格があります。 プラチナ耐性は、プラチナ ベースの治療の完了から 6 か月以内の進行として定義されます (日付は、プラチナ治療の最後の投与量から計算する必要があります)。 さらに、このコホートの BRCA 変異を有する患者は、PARP 阻害剤による治療後にも進行したに違いありません。
• 患者は、再発する子宮内膜がんまたは卵巣がんの管理のために、以前に無制限の化学療法を受けている場合があります。 以前にPARP阻害剤を投与された患者は参加が許可されています。 以前にPI3K経路阻害剤を投与された患者は、用量漸増段階にのみ参加できます。 患者は、以前のPARP阻害剤および/またはPI3K経路阻害剤で進行している可能性がありますが、毒性のために薬物を中止していない可能性があります.
• 脱毛症、末梢神経障害、および骨髄パラメーターを除いて、以前の化学療法による未解決の毒性は、試験治療の開始時に、有害事象の共通用語基準（CTCAE）（バージョン 5.0）グレード 1 を超えてはなりません。
• 患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1で定義されている測定可能な疾患を持っている必要があります。 測定可能な疾患が存在しない場合、患者は CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) 基準で胸水、腹水などの評価可能な疾患を有する必要があります。
• -患者は0または1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを持っている必要があります。
• 発育中のヒト胎児に対するニラパリブとコパンリシブの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性は、試験治療を受ける前の7日以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 女性患者とその男性パートナーも、性的に活発な場合は効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 これは、インフォームド コンセント フォームへの署名以降、および最後の治験薬投与から 6 か月後 (出産の可能性のある女性の場合) に適用されます。 女性は、永久に無菌でない限り、初経後から閉経後まで、出産可能性（WOCBP）、すなわち妊娠可能であると見なされます。 永久滅菌法には、子宮摘出術、両側卵管摘出術、および両側卵巣摘出術が含まれますが、これらに限定されません。 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく 12 か月間月経がない状態と定義されます。 ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない女性では、閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが高いことを使用して、閉経後の状態を確認することができます。

• 男性は、両側精巣摘除術によって永久に不妊でない限り、思春期後に生殖能力があると見なされます。 治験責任医師または指定された関係者は、患者 (WOCBP または両側精巣摘除術を受けていない男性) に、非常に効果的な避妊法を実現する方法をアドバイスする必要があります。 避妊は、患者の同意書への署名からニラパリブの最終投与後 180 日間使用する必要があります。 許容される避妊方法には次のものがあります。

  • 一貫して正しく使用された場合、失敗率が年間 1% 未満の避妊方法として定義される、非常に効果的な 2 つの避妊方法。 精管切除または卵管閉塞を受けた患者とその性的パートナーも、殺精子剤を含む男性用コンドームを使用する必要があります。
  • 子宮摘出術、両側卵管摘出術、両側卵巣摘出術、または両側精巣摘除術として定義される永久滅菌。閉経後、少なくとも 12 か月連続して月経がない 45 歳以上の女性患者または性的パートナーとして定義されます。完全な禁欲。
• ニラパリブまたはコパンリシブがヒトの母乳に発現しているかどうかは不明です。 このため、女性は治験薬を服用している間は授乳してはいけません。
• -絶対好中球数> = 1,500 / mcL（エントリー/無作為化前の7日以内）。
• -ヘモグロビン>= 9 gm / dL（登録/無作為化前の7日以内）。
• 血小板 >= 100,000/mcL (登録/無作為化前の 7 日以内)。
• 総ビリルビン = < 1.5 x 機関の正常上限値 (ULN) (登録/無作為化の 7 日以内) (ギルバート・ミューレングラハト症候群の患者または肝門部の圧縮性アデノパチーによる胆汁うっ滞の患者の場合、ULN の 2 倍未満) .
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= < 2.5 x ULN（肝臓が腫瘍に関与している場合を除く）。その場合、ALT/AST は =< 5 x ULN である必要があります（登録/無作為化の 7 日以内）。
• -リパーゼ = < 1.5 x ULN (エントリー/無作為化前の 7 日以内)。
• -国際正規化比（INR）=<1.5 x ULNおよび部分トロンボプラスチン時間（PTT）=<1.5 x ULN（エントリー/無作為化前の7日以内）。プロトロンビン時間 (PT) は、PTT =< 1.5 x ULN の場合、INR の代わりに使用できます。
• -左心室駆出率（LVEF）>= 50％（登録/無作為化前の7日以内）。
• -糸球体濾過率 (GFR) >= 50 mL/分/1.73 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 式によると m^2。 目標に達していない場合、少なくとも 24 時間後に、CKD-EPI 式または 24 時間サンプリングによる評価を 1 回繰り返すことができます。 後の結果が許容範囲内にある場合は、代わりに選択基準を満たすために使用できます。
• 患者は、経口薬を飲み込み、許容できなければならず、ニラパリブの吸収を妨げるような胃腸疾患を患っていてはなりません (例: 制御不能な吐き気、嘔吐、または下痢;吸収不良症候群;潰瘍性疾患）。
• 参加者の平均余命は少なくとも 3 か月である必要があります。
• 患者は、インフォームドコンセントを理解し、喜んで署名することができなければなりません。
• 患者は、研究中または研究治療の最後の投与後90日間は献血しないことに同意する必要があります。
• 拡大期のみ: 拡大期では、再発性プラチナ感受性疾患の患者はプラチナダブレットによる治療後に進行する必要があり、BRCA 変異を有する患者は PARP 阻害剤による維持療法後に進行する必要があります。
• 拡大期のみ: 拡大期では、患者は生検にアクセスできる測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 拡大期のみ：初回または再発診断時からのアーカイブ標本。

除外基準:

• 患者は介入臨床試験に同時に登録してはなりません。
• 子宮内膜がんの患者さんには、がん肉腫がない場合があります。
• 放射線療法または手術による治癒の可能性がある治療を受けやすい再発を有する患者。
• -基底細胞または扁平上皮皮膚がん、in situ子宮頸がんを除く他の悪性腫瘍の病歴がある患者、少なくとも3年間無病である場合を除きます。 患者は、卵巣がんと子宮内膜がん、表在性膀胱がん、または限局性前立腺がんの二重原発を有する可能性があります。
• -以前に化学療法、生物学的療法、放射線療法、アンドロゲン、サリドマイド、免疫療法、その他の抗がん剤、および治験薬を開始してから28日以内に治験薬を投与された患者または治療開始前3か月未満の自家移植最後の治療（焦点部位での緩和放射線療法を含まない）、または治験薬の少なくとも5半減期より短い時間間隔内のいずれか長い方で、この研究で予定されている最初の投薬日の前。
• -研究に参加する前の3週間以内に大手術を受けた患者、または手術の影響から回復中の患者。 患者は、2週間以内に小さな手術を受けていない可能性があります または研究に参加する前の7日未満の生検。
• -ニラパリブまたはコパンリシブまたはそれらの賦形剤に対する既知の過敏症のある患者。 患者は、ニラパリブまたはコパンリシブと同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴がない場合があります。
• -他のPARP阻害剤またはPI3K経路阻害剤により、治験責任医師ごとに耐え難い有害事象を経験した患者。
• -中枢神経系のがんの関与の既知の病歴がある患者。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。
• うっ血性心不全 > ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2。
• 不安定狭心症（安静時の狭心症の症状）、新たに発症した狭心症（過去3ヶ月以内に始まった）、試験薬の開始前6ヶ月未満の心筋梗塞 コントロールされていない高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず）。
• -脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 研究治療開始前の3か月以内。
• 治癒しない傷、潰瘍、または骨折。
• -グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）がスクリーニングで> 8.5％。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。 すべての患者は、治験薬開始の 28 日前までに、現地の規制に従って HIV の血液検査を使用して HIV のスクリーニングを受ける必要があります。
• B型肝炎（HBV）またはC型肝炎（HCV）。 すべての患者は、定期的な肝炎ウイルス検査パネルを使用して、治験薬開始の 28 日前までに HBV および HCV についてスクリーニングする必要があります。 B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎ウイルスコア抗体（HBcAb）が陽性の患者は、HBV-デオキシリボ核酸（DNA）が陰性の場合に適格です。抗HCV抗体が陽性の患者は、HCV-リボ核酸（RNA）が陰性の場合に適格となります。
• 薬を必要とする発作性疾患の患者。
• -有害事象の一般用語基準（CTCAE）（バージョン5.0）グレード3以上のタンパク尿（24時間の総尿タンパクによって評価）（尿タンパクによって推定：無作為尿サンプルのクレアチニン比3.5）。
• -任意の重症度の間質性肺疾患の病歴または併発状態および/または重度の肺機能障害（治験責任医師の判断による）。
• 褐色細胞腫の同時診断。
• -脱毛症、末梢神経障害、および骨髄パラメータを除く、以前の治療/手順に起因するCTCAE（バージョン5.0）グレード1よりも高い未解決の毒性。
• -不安定な、または患者の安全と研究におけるコンプライアンスを危険にさらす可能性のある病気または病状。
• 治験責任医師の判断により、患者は治験に参加するのに不適切であり、患者は治験手順、制限、および要件を順守する可能性が低い。
• 活動的で臨床的に深刻な感染 > CTCAE (バージョン 5.0) グレード 2。
• -自己免疫性甲状腺疾患を含む自己免疫疾患の病歴または現在の疾患。
• サイトメガロ ウイルス (CMV) 感染。 ベースラインでCMVポリメラーゼ連鎖反応（PCR）陽性の患者は適格ではありません。
• -出血素因の証拠または病歴がある患者。 -治験薬の開始前4週間以内の出血または出血イベント> = CTCAE（バージョン5.0）グレード3。
• 妊娠中または授乳中の女性。 出産の可能性のある女性は、治療開始の最大7日前に血清妊娠検査を受けなければならず、陰性結果は治療開始前に文書化する必要があります。
• -同種骨髄または臓器移植を受けた履歴。
• -患者は骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）の既知の病歴があります。
• -患者は、2週間以内に骨髄の20％を超える放射線療法を受けているか、プロトコル療法の1日目の前の1週間以内に放射線療法を受けています。
• -患者は、プロトコル療法を開始する前の4週間以内にコロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または組換えエリスロポエチン）を投与されてはなりません。
• 除外された以前の治療および投薬： -治療開始前14日以内の骨髄成長因子 -治療開始前7日以内の血液または血小板輸血 -15mg以上のプレドニゾンまたは同等の1日量での全身性コルチコステロイド療法。 -以前のコルチコステロイド療法は、スクリーニングコンピューター断層撮影（CT）/磁気共鳴画像法（MRI）を実行する7日前と、最初の治験薬投与の7日前に中止するか、許容用量に減らす必要があります。 患者が慢性的なコルチコステロイド療法を受けている場合は、スクリーニング前にコルチコステロイドを最大許容用量まで減量する必要があります。 患者は、局所または吸入コルチコステロイドを使用することがあります。 -抗不整脈療法（ベータブロッカーまたはジゴキシンが許可されています） -CYP3A4の強力な阻害剤および誘導剤の使用は、サイクル1の-14日目から研究訪問の終わりまで禁止されています。 コパンリシブは、主に CYP3A4 によって代謝されます。 したがって、CYP3A4 の強力な阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビルなど）と CYP3A の誘導剤（ リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョンズワート）は、サイクル1の14日目から研究訪問の終わりまで許可されていません。
• 拡大段階のみ: 生検のためのアクセス可能な腫瘍がない。