Niraparib ja Copanlisib hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuva kohdun limakalvosyöpä, munasarjasyöpä, primaarinen vatsakalvosyöpä tai munanjohdinsyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kaikki histologisesti varmistetut toistuva kohdun limakalvon adenokarsinooma (paitsi karsinosarkooma), uusiutuva korkea-asteinen seroosi munasarja-/primaarinen vatsakalvon/munaputkisyöpä tai haitallinen BRCA-mutantti toistuva munasarja-/primaarinen vatsakalvon/munaputkisyöpä, jolle ei ole saatavilla parantavaa vaihtoehtoa. VAIN ANNOSTUKSEN KOHOTTAMINEN: Munasarjasyöpäpotilaiden annoskorotuskohortissa vain potilaat, joilla on uusiutuva platinaresistentti sairaus, voivat ilmoittautua tutkimukseen. Platinaresistenssi määritellään etenemiseksi 6 kuukauden kuluessa platinapohjaisen hoidon päättymisestä (päivämäärä on laskettava viimeisestä annetusta platinahoitoannoksesta). Lisäksi tämän kohortin potilaiden, joilla on BRCA-mutaatio, on täytynyt olla myös edennyt PARP-estäjähoidon jälkeen.
• Potilailla voi olla rajattomasti aiempia kemoterapeuttisia hoitoja toistuvan kohdun limakalvon tai munasarjasyövän hoitoon. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PARP-estäjiä, SAVAT osallistua. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin PI3K-reitin estäjiä, SAVAT osallistua VAIN annoksen korotusvaiheeseen. Potilaat ovat saattaneet edetä aiemman PARP-estäjän ja/tai PI3K-reitin estäjän käytön yhteydessä, mutta he eivät ehkä ole lopettaneet lääkettä toksisuuden vuoksi.
• Lukuun ottamatta hiustenlähtöä, perifeeristä neuropatiaa ja luuydinparametreja, aiemmasta solunsalpaajahoidosta aiheutuneiden ratkaisemattomien toksisuuksien ei tulisi olla suurempia kuin Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versio 5.0) luokka 1 tutkimushoidon aloitushetkellä.
• Potilailla tulee olla mitattavissa oleva sairaus sellaisena kuin se on määritelty kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerit (RECIST) 1.1. Jos mitattavissa olevaa sairautta ei ole, potilailla tulee olla arvioitavissa oleva sairaus, kuten pleuraeffuusio, askites, CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) -kriteereillä.
• Potilaiden ECOG-suorituskyvyn on oltava 0 tai 1.
• Niraparibin ja kopanlisibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Naispotilaiden ja heidän miespuolisten kumppaniensa on myös suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttämiseen seksuaalisesti aktiivisina. Tämä pätee tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta ja 6 kuukautta (hedelmällisessä iässä oleville naisille) viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä (WOCBP), eli hedelmällinen kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat, mutta ei rajoittuen, kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja kahdenvälinen munanpoisto. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasoa postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa.

• Mies katsotaan hedelmälliseksi murrosiän jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili kahdenvälisen orkidean poiston jälkeen. Tutkijan tai nimetyn avustajan tulee neuvoa potilasta (WOCBP tai miehiä, joille ei ole tehty kahdenvälistä orkideapoistoa), kuinka saavuttaa erittäin tehokas ehkäisymenetelmä. Ehkäisyä tulee käyttää potilaan suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta ja 180 päivän ajan viimeisen niraparib-annoksen jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Kaksi erittäin tehokasta ehkäisymuotoa, jotka määritellään ehkäisymenetelmiksi, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Potilaiden ja heidän seksikumppaneidensa, joille on tehty vasektomia tai munanjohtimen tukos, on myös käytettävä siittiöitä tappavaa mieskondomia.
  • Pysyvä sterilisaatio, joka määritellään kohdunpoistona, kahdenvälisenä salpingektomiana, molemminpuolisena munanpoistona tai kahdenvälisenä orkideanpoistona; postmenopausaalinen, määritelty yli 45-vuotiaaksi naispotilaaksi tai seksikumppaniksi, jolla ei ole kuukautisia vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen; täydellinen seksuaalinen pidättyvyys.
• Ei tiedetä, erittyykö niraparib tai kopanlisibi ihmisen rintamaitoon. Tästä syystä naiset eivät saa imettää tutkimuslääkkeiden käytön aikana.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (7 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista).
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (7 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista).
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (7 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista).
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (7 vuorokauden sisällä ennen tuloa/satunnaistamista) (< 2 x ULN potilailla, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä tai potilailla, joilla on kolestaasi, joka johtuu maksan hilumin kompressiivisista adenopatioista) .
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN, ellei maksa ole osallisena kasvaimessa. Siinä tapauksessa ALAT/AST-arvon on oltava = < 5 x ULN (7 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista).
• Lipaasi = < 1,5 x ULN (7 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista).
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 x ULN ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN (7 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista). Protrombiiniaikaa (PT) voidaan käyttää INR:n sijasta, jos PTT = < 1,5 x ULN.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 50 % (7 päivän sisällä ennen tuloa/satunnaistamista).
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälön mukaan. Ellei tavoite saavuteta, arviointi voidaan toistaa kerran vähintään 24 tunnin kuluttua joko CKD-EPI-yhtälön mukaisesti tai 24 tunnin näytteenotolla. Jos myöhempi tulos on hyväksyttävällä alueella, sitä voidaan käyttää sen sijaan sisällyttämiskriteerien täyttämiseen.
• Potilaiden tulee kyetä nielemään ja sietämään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä heillä saa olla maha-suolikanavan sairauksia, jotka estäisivät niraparibin imeytymisen (esim. hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli; imeytymishäiriö; haavainen sairaus).
• Osallistujien elinajanodote on oltava vähintään 3 kuukautta.
• Potilaiden on voitava ymmärtää ja olla halukkaita allekirjoittamaan tietoon perustuva suostumus.
• Potilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta verta tutkimuksen aikana tai 90 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Vain laajennusvaiheessa: Laajennusvaiheessa potilaiden, joilla on uusiutuva platinaherkkä sairaus, on edettävä platinadublettihoidon jälkeen, ja potilaiden, joilla on BRCA-mutaatioita, on edettävä PARP-estäjän ylläpitohoidon jälkeen.
• Vain laajennusvaiheessa: Laajennusvaiheessa potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, josta voidaan ottaa biopsia.
• Vain laajennusvaiheessa: Arkistoidut näytteet primaari- tai uusiutumisdiagnoosin ajankohdasta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaita ei saa osallistua samanaikaisesti kliiniseen interventiotutkimukseen.
• Endometriumsyöpää sairastavilla potilailla ei välttämättä ole karsinosarkoomia.
• Potilaat, joilla on uusiutumista, jotka ovat soveltuvia mahdollisesti parantavaan hoitoon sädehoidolla tai leikkauksella.
• Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia paitsi tyvisolu- tai levyepiteelisyöpää, in situ kohdunkaulansyöpä, elleivät he ole olleet taudista vähintään kolme vuotta. Potilailla voi olla munasarja- ja kohdun limakalvosyöpä, pinnallinen rakkosyöpä tai paikallinen eturauhassyöpä.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa kemoterapiaa, biologista hoitoa, sädehoitoa, androgeenia, talidomidia, immunoterapiaa, muita syöpälääkkeitä ja mitä tahansa tutkittavia aineita 28 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta tai autologisesta siirrosta alle 3 kuukautta ennen hoidon aloittamista, ellei etenemisestä ole näyttöä viimeinen hoito (ei sisällä palliatiivista sädehoitoa polttopisteissä) tai aikavälillä, joka on alle vähintään 5 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä suunniteltua annostelupäivää tässä tutkimuksessa.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai jotka ovat toipumassa leikkauksen vaikutuksista. Potilaille ei ehkä ole tehty pientä leikkausta 2 viikon sisällä tai avointa biopsiaa alle 7 päivää ennen tutkimukseen tuloa.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä niraparibille tai kopanlisibille tai jollekin niiden apuaineelle. Potilailla ei ehkä ole aiemmin ollut yliherkkyyttä lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin niraparibilla tai kopanlisibilla.
• Potilaat, joilla on ollut sietämättömiä haittavaikutuksia hoitavaa tutkijaa kohden muiden PARP-estäjien tai PI3K-reitin estäjien vuoksi.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermoston syöpää. Skannausta aivometastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita.
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2.
• Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa), uusi angina pectoris (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana), sydäninfarkti alle 6 kuukautta ennen testilääkkeen aloittamista Hallitsematon verenpaine (optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta).
• Valtimo- tai laskimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
• Glykosyloitunut hemoglobiini (HbA1c) > 8,5 % seulonnassa.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Kaikki potilaat on seulottava HIV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista käyttämällä HIV-veritestiä paikallisten määräysten mukaisesti.
• Hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV). Kaikki potilaat on seulottava HBV:n ja HCV:n varalta 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista rutiininomaisen hepatiittiviruksen laboratoriopaneelin avulla. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti B -viruksen ydinvasta-aineelle (HBcAb), ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HBV-deoksiribonukleiinihapon (DNA) suhteen; HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia, jos he ovat negatiivisia HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
• Lääkitystä tarvitsevat potilaat, joilla on kohtaushäiriö.
• Proteinuria >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versio 5.0) luokka 3 mitattuna 24 tunnin kokonaisvirtsan proteiinilla (arvioitu virtsan proteiini:kreatiniini-suhteella 3,5 satunnaisessa virtsanäytteessä).
• Aiempi tai samanaikainen interstitiaalinen keuhkosairaus, jolla on vaikeusaste ja/tai vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (tutkijan arvioiden mukaan).
• Samanaikainen feokromosytooman diagnoosi.
• Ratkaisematon toksisuus, joka on korkeampi kuin CTCAE (versio 5.0), luokka 1, johtuen aikaisemmasta hoidosta/toimenpiteestä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, perifeeristä neuropatiaa ja luuytimen parametreja.
• Mikä tahansa sairaus tai lääketieteellinen tila, joka on epävakaa tai voi vaarantaa potilaiden turvallisuuden ja heidän osallistumisensa tutkimukseen.
• Tutkijan arvioiden mukaan potilas ei sovellu osallistumaan tutkimukseen, eikä potilas todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
• Aktiiviset, kliinisesti vakavat infektiot > CTCAE (versio 5.0) aste 2.
• Aiempi tai nykyinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien kilpirauhasen autoimmuunisairaus.
• Sytomegalovirus (CMV) -infektio. Potilaat, jotka ovat CMV-polymeraasiketjureaktio (PCR) -positiivisia lähtötilanteessa, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa verenvuotodiateesi. Mikä tahansa verenvuototapahtuma >= CTCAE (versio 5.0) luokka 3 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä seerumin raskaustesti enintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista, ja negatiivinen tulos on dokumentoitava ennen hoidon aloittamista.
• Aiempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto.
• Potilaalla on tiedossa myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML).
• Potilaat ovat saaneet sädehoitoa, joka kattaa > 20 % luuytimestä 2 viikon sisällä tai mitä tahansa sädehoitoa 1 viikon sisällä ennen protokollahoidon päivää 1.
• Potilas ei saa olla saanut pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai rekombinanttierytropoietiinia) neljään viikkoon ennen protokollahoidon aloittamista.
• POIS SUOJATTUA AIEMMAT HOIDOT JA LÄÄKKEET: - Myelooiset kasvutekijät alle 14 päivää ennen hoidon aloittamista - Veren tai verihiutaleiden siirto alle 7 päivää ennen hoidon aloittamista - Meneillään oleva systeeminen kortikosteroidihoito vuorokausiannoksella, joka on suurempi kuin 15 mg prednisonia tai vastaavaa. Aiempi kortikosteroidihoito on lopetettava tai vähennettävä sallittuun annokseen 7 päivää ennen seulontatietokonetomografiaa (CT)/magneettikuvausta (MRI) ja uudelleen ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa. Jos potilas saa kroonista kortikosteroidihoitoa, kortikosteroidien annostus tulee laskea enimmäisannokseen ennen seulontaa. Potilaat voivat käyttää paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja. - Rytmihäiriön vastainen hoito (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja) - Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien ja indusoijien käyttö on kielletty syklin 1 päivästä -14 tutkimuskäynnin loppuun asti. Kopanlisibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4:n välityksellä. Siksi vahvojen CYP3A4:n estäjien (esim. ketokonatsolin, itrakonatsolin, klaritromysiinin, ritonaviirin, indinaviirin, nelfinaviirin ja sakinaviirin) ja CYP3A:n indusoijien (esim. rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, mäkikuisma) eivät ole sallittuja syklin 1 päivästä -14 opintokäynnin loppuun saakka.
• Vain laajennusvaiheessa: Puutteellinen kasvain biopsiaa varten.