Niraparib e Copanlisib nel trattamento di pazienti con carcinoma endometriale, ovarico, peritoneale primario o delle tube di Falloppio ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Qualsiasi adenocarcinoma endometriale ricorrente confermato istologicamente (ad eccezione del carcinosarcoma), carcinoma ovarico sieroso ricorrente di alto grado/carcinoma peritoneale primario/tubo di Falloppio o carcinoma ovarico ricorrente mutante BRCA/peritoneale primario/tubo di Falloppio per il quale non è disponibile alcuna opzione curativa sarà ammissibile. SOLO INCREMENTO DELLA DOSE: per le pazienti con carcinoma ovarico nella coorte di incremento della dose, solo le pazienti con malattia ricorrente resistente al platino possono arruolarsi nello studio. La resistenza al platino è definita come progressione entro 6 mesi dal completamento della terapia a base di platino (la data deve essere calcolata dall'ultima dose somministrata di terapia a base di platino). Inoltre, anche i pazienti in questa coorte con una mutazione BRCA devono essere progrediti dopo il trattamento con l'inibitore di PARP.
• I pazienti possono avere regimi chemioterapici precedenti illimitati per la gestione del carcinoma endometriale o ovarico ricorrente. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori di PARP SONO autorizzati a partecipare. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza inibitori della via PI3K SONO autorizzati a partecipare SOLO alla fase di aumento della dose. I pazienti possono essere progrediti con un precedente inibitore di PARP e/o un inibitore della via PI3K, ma potrebbero non aver interrotto il farmaco per tossicità.
• Ad eccezione dell'alopecia, della neuropatia periferica e dei parametri del midollo osseo, qualsiasi tossicità irrisolta da precedente chemioterapia non deve essere superiore al grado 1 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 5.0) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. Se non è presente alcuna malattia misurabile, i pazienti devono avere una malattia valutabile come versamento pleurico, ascite, con i criteri CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
• Gli effetti di niraparib e copanlisib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima di assumere il trattamento in studio. Le pazienti di sesso femminile e i loro partner maschi devono anche accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attive. Ciò vale dalla firma del modulo di consenso informato e 6 mesi (per le donne in età fertile) dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile (WOCBP), cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva.

• Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale. Lo sperimentatore o un associato designato deve consigliare al paziente (WOCBP o uomini che non sono stati sottoposti a orchiectomia bilaterale) come ottenere un metodo di controllo delle nascite altamente efficace. Il controllo delle nascite deve essere utilizzato dalla firma del modulo di consenso del paziente e per 180 giorni dopo l'ultima dose di niraparib. I metodi accettabili di controllo delle nascite includono:

  • Due forme di contraccezione altamente efficaci, definite come metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto. Anche i pazienti ei loro partner sessuali sottoposti a vasectomia o occlusione tubarica devono utilizzare un preservativo maschile con spermicida.
  • Sterilizzazione permanente, definita come isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o orchiectomia bilaterale; postmenopausa, definita come una paziente di sesso femminile o partner sessuale > 45 anni di età che non ha mestruato per almeno 12 mesi consecutivi; astinenza sessuale totale.
• Non è noto se niraparib o copanlisib siano espressi nel latte materno umano. Per questo motivo, le donne non devono allattare durante l'assunzione dei farmaci in studio.
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 7 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione).
• Emoglobina >= 9 gm/dL (entro 7 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione).
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 7 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione).
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (entro 7 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione) (< 2 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht o per pazienti con colestasi dovuta ad adenopatie da compressione dell'ilo epatico) .
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =<2,5 x ULN a meno che il fegato non sia coinvolto nel tumore, in tal caso, ALT/AST deve essere =<5 x ULN (entro 7 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione).
• Lipasi = < 1,5 x ULN (entro 7 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione).
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) = < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x ULN (entro 7 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione). Il tempo di protrombina (PT) può essere utilizzato al posto dell'INR se PTT =< 1,5 x ULN.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% (entro 7 giorni prima dell'ingresso/randomizzazione).
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2 secondo l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Se non sul bersaglio, la valutazione può essere ripetuta una volta dopo almeno 24 ore secondo l'equazione CKD-EPI o mediante campionamento di 24 ore. Se il risultato successivo rientra nell'intervallo accettabile, può essere utilizzato invece per soddisfare i criteri di inclusione.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e tollerare i farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di niraparib (ad es. nausea incontrollata, vomito o diarrea; sindrome da malassorbimento; malattia ulcerosa).
• L'aspettativa di vita dei partecipanti deve essere di almeno 3 mesi.
• I pazienti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato.
• I pazienti devono accettare di non donare sangue durante lo studio o per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Solo per la fase di espansione: per la fase di espansione, i pazienti con malattia ricorrente sensibile al platino devono progredire dopo il trattamento con una doppietta di platino e i pazienti con mutazioni BRCA devono progredire dopo la terapia di mantenimento con inibitore di PARP.
• Solo per la fase di espansione: per la fase di espansione, i pazienti devono avere una malattia misurabile accessibile per la biopsia.
• Solo per la fase di espansione: campioni d'archivio dal momento della diagnosi primaria o della recidiva.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono essere contemporaneamente arruolati in uno studio clinico interventistico.
• I pazienti con cancro dell'endometrio potrebbero non avere carcinosarcoma.
• Pazienti che hanno recidive suscettibili di trattamento potenzialmente curativo con radioterapia o chirurgia.
• Pazienti che hanno una storia di altri tumori maligni ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma cervicale in situ, a meno che non siano liberi da malattia da almeno tre anni. I pazienti possono avere due tumori primitivi di carcinoma ovarico ed endometriale, vescica superficiale o carcinoma prostatico localizzato.
• Pazienti che hanno avuto in precedenza chemioterapia, terapia biologica, radioterapia, androgeni, talidomide, immunoterapia, altri agenti antitumorali e qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o trapianto autologo meno di 3 mesi prima dell'inizio del trattamento a meno che non vi sia evidenza di progressione dal ultimo trattamento (esclusa la radioterapia palliativa nei siti focali) o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, qualunque sia il più lungo, prima del primo giorno programmato di somministrazione in questo studio.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio o si stanno riprendendo da qualsiasi effetto dell'intervento chirurgico. I pazienti potrebbero non aver subito un intervento chirurgico minore entro 2 settimane o biopsia aperta meno di 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Pazienti con nota ipersensibilità a niraparib o copanlisib o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti. I pazienti potrebbero non avere una storia di ipersensibilità ai farmaci con struttura chimica o classe simili a niraparib o copanlisib.
• Pazienti che hanno manifestato eventi avversi intollerabili secondo lo sperimentatore curante a causa di altri inibitori di PARP o inibitori della via PI3K.
• Pazienti con storia nota di coinvolgimento del cancro del sistema nervoso centrale. Non è richiesta una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.
• Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (iniziata negli ultimi 3 mesi), infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in esame Ipertensione non controllata (nonostante una gestione medica ottimale).
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) > 8,5% allo screening.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HIV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando un esame del sangue per l'HIV secondo le normative locali.
• Epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per HBV e HCV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. I pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core del virus dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se negativi per HBV-acido desossiribonucleico (DNA); i pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
• Proteinuria di >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 5.0) grado 3 come valutato da un totale di proteine ​​nelle urine delle 24 ore (stimato da proteine ​​nelle urine: rapporto creatinina 3,5 su un campione di urina casuale).
• Anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore).
• Diagnosi concomitante di feocromocitoma.
• Tossicità irrisolta superiore al grado 1 CTCAE (versione 5.0) attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura, escluse alopecia, neuropatia periferica e parametri del midollo osseo.
• Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza dei pazienti e la loro compliance allo studio.
• Come giudicato dallo sperimentatore, il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Infezioni attive, clinicamente gravi > CTCAE (versione 5.0) grado 2.
• Storia o malattia autoimmune in corso, inclusa la malattia autoimmune della tiroide.
• Infezione da citomegalovirus (CMV). I pazienti che sono positivi alla reazione a catena della polimerasi (PCR) per CMV al basale non saranno idonei.
• Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento>= CTCAE (versione 5.0) di grado 3 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Donne incinte o che allattano. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento.
• Storia di aver ricevuto un midollo osseo allogenico o un trapianto di organi.
• Il paziente ha una storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).
• I pazienti sono stati sottoposti a radioterapia che comprende > 20% del midollo osseo entro 2 settimane o qualsiasi radioterapia entro 1 settimana prima del giorno 1 della terapia del protocollo.
• Il paziente non deve aver ricevuto fattori stimolanti le colonie (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia del protocollo.
• TERAPIE E FARMACI PRECEDENTI ESCLUSI: - Fattori di crescita mieloidi meno di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento - Trasfusione di sangue o piastrine meno di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento - Terapia sistemica con corticosteroidi in corso a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente. La precedente terapia con corticosteroidi deve essere interrotta o ridotta alla dose consentita 7 giorni prima di eseguire lo screening tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) e di nuovo prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Se un paziente è in terapia cronica con corticosteroidi, i corticosteroidi devono essere ridotti alla dose massima consentita prima dello screening. I pazienti possono usare corticosteroidi topici o per via inalatoria. - Terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina) - L'uso di forti inibitori e induttori del CYP3A4 è vietato dal giorno -14 del ciclo 1 fino alla fine della visita di studio. Copanlisib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) non sono consentiti dal giorno -14 del ciclo 1 fino alla fine della visita di studio.
• Solo per la fase di espansione: Mancanza di tumore accessibile per la biopsia.