Niraparib a copanlisib v léčbě pacientek s recidivujícím karcinomem endometria, vaječníků, primární peritoneální rakoviny nebo vejcovodu

Kritéria pro zařazení:

• Jakýkoli histologicky potvrzený recidivující adenokarcinom endometria (kromě karcinosarkomu), recidivující serózní karcinom vaječníků/primární peritoneální/vejcovodu vysokého stupně nebo škodlivý rekurentní karcinom ovaria/primární peritoneální/vejcovodu s mutací BRCA, pro který není k dispozici žádná kurativní možnost. POUZE ESKALACE DÁVKY: U pacientek s rakovinou vaječníků v kohortě s eskalací dávky jsou do studie způsobilé se zapsat pouze pacientky s rekurentním onemocněním rezistentním na platinu. Rezistence na platinu je definována jako progrese během 6 měsíců od ukončení léčby platinou (datum by se mělo počítat od poslední podané dávky léčby platinou). Pacienti v této kohortě s mutací BRCA navíc museli po léčbě inhibitorem PARP také progredovat.
• Pacientky mohou mít neomezené předchozí chemoterapeutické režimy pro léčbu recidivujícího endometriálního nebo ovariálního karcinomu. Pacientům, kteří již dříve dostávali inhibitory PARP, je účast povolena. Pacienti, kteří již dříve dostávali inhibitory dráhy PI3K, MOHOU POUZE účastnit se fáze eskalace dávky. Pacienti mohli progredovat na předchozím inhibitoru PARP a/nebo inhibitoru dráhy PI3K, ale nemuseli vysadit lék z důvodu toxicity.
• S výjimkou alopecie, periferní neuropatie a parametrů kostní dřeně by jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí chemoterapie neměla být vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 5.0) stupně 1 v době zahájení studijní léčby.
• Pacienti by měli mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Pokud není přítomno žádné měřitelné onemocnění, pacienti by měli mít vyhodnotitelné onemocnění, jako je pleurální výpotek, ascites, s kritérii CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Účinky niraparibu a kopanlisibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie. Pacientky a jejich mužští partneři musí také souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí od podpisu formuláře informovaného souhlasu a 6 měsíců (u žen ve fertilním věku) po posledním podání studovaného léku. Žena je považována za ženu v plodném věku (WOCBP), tj. za plodnou, po menarche a až do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii.

• Muž je považován za plodného po pubertě, pokud není trvale sterilní bilaterální orchidektomií. Zkoušející nebo určený spolupracovník musí pacientovi (WOCBP nebo mužům, kteří nepodstoupili bilaterální orchidektomii) poradit, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepční metody. Antikoncepce by se měla používat od podpisu formuláře souhlasu pacienta a po dobu 180 dnů po poslední dávce niraparibu. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří:

  • Dvě vysoce účinné formy antikoncepce, definované jako antikoncepční metody s mírou selhání menší než 1 % ročně při důsledném a správném používání. Pacienti a jejich sexuální partneři, kteří podstoupili vasektomii nebo okluzi vejcovodů, musí také používat mužský kondom se spermicidem.
  • Trvalá sterilizace, definovaná jako hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální orchidektomie; postmenopauzální, definovaná jako pacientka nebo sexuální partnerka ve věku > 45 let, která neměla menstruaci po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců; úplná sexuální abstinence.
• Není známo, zda jsou niraparib nebo kopanlisib exprimovány v lidském mateřském mléce. Z tohoto důvodu nesmí ženy během užívání studovaných léků kojit.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (během 7 dnů před vstupem/randomizací).
• Hemoglobin >= 9 g/dl (během 7 dnů před vstupem/randomizací).
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (během 7 dnů před vstupem/randomizací).
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (do 7 dnů před vstupem/randomizací) (< 2 x ULN u pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem nebo u pacientů s cholestázou způsobenou kompresivními adenopatiemi jaterního hilu) .
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN, pokud nejsou játra postižena nádorem, v takovém případě musí být ALT/AST =< 5 x ULN (během 7 dnů před vstupem/randomizací).
• Lipáza = < 1,5 x ULN (během 7 dnů před vstupem/randomizací).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 x ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN (do 7 dnů před vstupem/randomizací). Protrombinový čas (PT) lze použít místo INR, pokud PTT = < 1,5 x ULN.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % (během 7 dnů před vstupem/randomizací).
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 podle rovnice spolupráce v epidemiologii chronických onemocnění ledvin (CKD-EPI). Pokud není na cíli, lze hodnocení jednou zopakovat po minimálně 24 hodinách buď podle rovnice CKD-EPI nebo 24hodinovým vzorkováním. Pokud je pozdější výsledek v přijatelném rozsahu, může být místo toho použit ke splnění kritérií pro zařazení.
• Pacienti musí být schopni polykat a tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání niraparibu (např. nekontrolovaná nevolnost, zvracení nebo průjem; malabsorpční syndrom; ulcerózní onemocnění).
• Předpokládaná délka života účastníků musí být minimálně 3 měsíce.
• Pacienti musí být schopni rozumět a být ochotni podepsat informovaný souhlas.
• Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou darovat krev během studie nebo 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Pouze pro expanzní fázi: V expanzní fázi musí pacienti s rekurentním onemocněním citlivým na platinu po léčbě platinovým dubletem progredovat a pacienti s mutací BRCA musí progredovat po udržovací léčbě inhibitorem PARP.
• Pouze pro fázi expanze: Ve fázi expanze musí mít pacienti měřitelné onemocnění dostupné pro biopsii.
• Pouze pro fázi expanze: Archivní vzorky z doby primární nebo rekurentní diagnózy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí být současně zařazeni do intervenční klinické studie.
• Pacientky s karcinomem endometria nemusí mít karcinosarkom.
• Pacienti s recidivami, které jsou přístupné potenciálně kurativní léčbě radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem.
• Pacientky, které mají v anamnéze jiné malignity s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, pokud nebyly bez onemocnění po dobu alespoň tří let. Pacienti mohou mít duální primární karcinom vaječníků a endometria, povrchový měchýř nebo lokalizovaný karcinom prostaty.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii, biologickou terapii, radiační terapii, androgeny, thalidomid, imunoterapii, jiná protinádorová léčiva a jakákoliv hodnocená léčiva během 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo autologní transplantace méně než 3 měsíce před zahájením léčby, pokud se neprokáže progrese od poslední léčba (nezahrnující paliativní radioterapii v ohniskových místech) nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů zkoumané látky, podle toho, co je delší, před prvním plánovaným dnem dávkování v této studii.
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před vstupem do studie nebo se zotavují z jakýchkoli účinků chirurgického zákroku. Pacienti nemuseli mít menší chirurgický zákrok během 2 týdnů nebo otevřenou biopsii méně než 7 dní před vstupem do studie.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na niraparib nebo kopanlisib nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku. Pacienti nemusí mít v anamnéze přecitlivělost na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako niraparib nebo copanlisib.
• Pacienti, u kterých se na ošetřujícího zkoušejícího vyskytly netolerovatelné nežádoucí účinky v důsledku jiných inhibitorů PARP nebo inhibitorů dráhy PI3K.
• Pacienti se známou anamnézou nádorového postižení centrálního nervového systému. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné.
• Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2.
• Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy pectoris v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců), infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením testovaného léku Nekontrolovaná hypertenze (i přes optimální léčbu).
• Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 8,5 % při screeningu.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HIV do 28 dnů před zahájením studie s použitím krevního testu na HIV podle místních předpisů.
• Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV do 28 dnů před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku viru hepatitidy B (HBcAb) budou způsobilí, pokud budou negativní na HBV-deoxyribonukleovou kyselinu (DNA); pacienti pozitivní na anti-HCV protilátku budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-ribonukleovou kyselinu (RNA).
• Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky.
• Proteinurie >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 5.0) stupeň 3 hodnocená 24hodinovým celkovým proteinem v moči (odhadem podle poměru protein:kreatinin v moči 3,5 na náhodném vzorku moči).
• Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic (podle posouzení zkoušejícího).
• Souběžná diagnóza feochromocytomu.
• Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE (verze 5.0) stupeň 1 připisovaná jakékoli předchozí terapii/postupu, s výjimkou alopecie, periferní neuropatie a parametrů kostní dřeně.
• Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, které jsou nestabilní nebo by mohly ohrozit bezpečnost pacientů a jejich dodržování ve studii.
• Jak posoudil zkoušející, pacient není vhodný pro účast ve studii a je nepravděpodobné, že by pacient dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
• Aktivní, klinicky závažné infekce > CTCAE (verze 5.0) stupeň 2.
• Anamnéza nebo současné autoimunitní onemocnění, včetně autoimunitního onemocnění štítné žlázy.
• Cytomegalovirová (CMV) infekce. Pacienti, kteří jsou na začátku pozitivní na CMV polymerázovou řetězovou reakci (PCR), nebudou způsobilí.
• Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda >= CTCAE (verze 5.0) stupeň 3 během 4 týdnů před začátkem studijní medikace.
• Těhotné nebo kojící ženy. U žen ve fertilním věku musí být maximálně 7 dní před zahájením léčby proveden sérový těhotenský test a před zahájením léčby musí být zdokumentován negativní výsledek.
• Anamnéza po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu.
• Pacient má v anamnéze myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML).
• Pacienti podstoupili radiační terapii zahrnující > 20 % kostní dřeně během 2 týdnů nebo jakoukoli radiační terapii během 1 týdne před 1. dnem protokolární terapie.
• Pacient nesmí dostávat faktory stimulující kolonie (např. faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantní erytropoetin) během 4 týdnů před zahájením protokolární terapie.
• PŘEDCHOZÍ TERAPIE A LÉKY VYLOUČENÉ: - Myeloidní růstové faktory méně než 14 dní před zahájením léčby - Transfuze krve nebo krevních destiček méně než 7 dní před zahájením léčby - Pokračující systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být zastavena nebo snížena na povolenou dávku 7 dní před provedením screeningové počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI) a znovu před prvním podáním studovaného léku. Pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, kortikosteroidy by měly být před screeningem sníženy na maximální povolenou dávku. Pacienti mohou používat topické nebo inhalační kortikosteroidy. - Antiarytmická léčba (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny) - Použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 je zakázáno ode dne -14 1. cyklu do konce studijní návštěvy. Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Proto současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a induktorů CYP3A (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná) nejsou povoleny ode dne -14 cyklu 1 do konce studijní návštěvy.
• Pouze pro fázi expanze: Nedostatek dostupného nádoru pro biopsii.