Niraparib y copanlisib en el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio, de ovario, primario de peritoneo o de trompas de Falopio recidivante

Criterios de inclusión:

• Cualquier adenocarcinoma endometrial recurrente confirmado histológicamente (excepto el carcinosarcoma), el carcinoma seroso de ovario/peritoneal primario/trompas de Falopio recurrente de alto grado o el cáncer de ovario/peritoneal primario/trompas de Falopio recurrente mutante BRCA nocivo para el cual no hay una opción curativa disponible será elegible. SOLO ESCALAMIENTO DE DOSIS: Para pacientes con cáncer de ovario en la cohorte de aumento de dosis, solo los pacientes con enfermedad recurrente resistente al platino son elegibles para inscribirse en el estudio. La resistencia al platino se define como la progresión dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia basada en platino (la fecha debe calcularse a partir de la última dosis administrada de la terapia con platino). Además, los pacientes de esta cohorte con una mutación BRCA también deben haber progresado después del tratamiento con un inhibidor de PARP.
• Los pacientes pueden tener regímenes quimioterapéuticos previos ilimitados para el manejo del carcinoma endometrial u ovárico recurrente. Los pacientes que hayan recibido inhibidores de PARP anteriormente PUEDEN participar. Los pacientes que hayan recibido inhibidores de la vía PI3K anteriormente SOLO PUEDEN participar en la fase de aumento de la dosis. Los pacientes pueden haber progresado con inhibidores de PARP y/o inhibidores de la vía PI3K previos, pero es posible que no hayan suspendido el medicamento por toxicidad.
• Con la excepción de la alopecia, la neuropatía periférica y los parámetros de la médula ósea, cualquier toxicidad no resuelta de la quimioterapia previa no debe ser mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (versión 5.0) al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Si no hay una enfermedad medible, los pacientes deben tener una enfermedad evaluable, como derrame pleural, ascitis, con los criterios del Intergrupo de cáncer ginecológico CA125 (GCIG).
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Se desconocen los efectos de niraparib y copanlisib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a tomar el tratamiento del estudio. Las pacientes y sus parejas masculinas también deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activas. Esto se aplica desde la firma del formulario de consentimiento informado y 6 meses (para mujeres en edad fértil) después de la última administración del fármaco del estudio. Una mujer se considera en edad fértil (WOCBP), es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal.

• Un hombre se considera fértil después de la pubertad a menos que esté permanentemente estéril por orquidectomía bilateral. El investigador o un asociado designado debe asesorar al paciente (WOCBP u hombres que no se han sometido a una orquidectomía bilateral) cómo lograr un método anticonceptivo altamente efectivo. El control de la natalidad debe usarse desde la firma del formulario de consentimiento del paciente y durante los 180 días posteriores a la última dosis de niraparib. Los métodos aceptables de control de la natalidad incluyen:

  • Dos formas de anticoncepción altamente efectivas, definidas como métodos anticonceptivos con una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta. Los pacientes y sus parejas sexuales que se han sometido a vasectomía u oclusión de trompas también deben usar un condón masculino con espermicida.
  • Esterilización permanente, definida como histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral u orquidectomía bilateral; posmenopáusica, definida como una paciente o pareja sexual > 45 años que no ha menstruado durante al menos 12 meses consecutivos; abstinencia sexual total.
• Se desconoce si niraparib o copanlisib se expresan en la leche materna humana. Por esta razón, las mujeres no deben amamantar mientras toman los medicamentos del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 7 días previos al ingreso/aleatorización).
• Hemoglobina >= 9 gm/dL (dentro de los 7 días previos al ingreso/aleatorización).
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 7 días previos al ingreso/aleatorización).
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 7 días previos al ingreso/aleatorización) (< 2 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht o para pacientes con colestasis debida a adenopatías compresivas del hilio hepático) .
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN a menos que el hígado esté afectado por un tumor, en ese caso, ALT/AST debe ser = < 5 x ULN (dentro de los 7 días anteriores al ingreso/aleatorización).
• Lipasa =< 1,5 x ULN (dentro de los 7 días anteriores al ingreso/aleatorización).
• Razón internacional normalizada (INR) = < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x ULN (dentro de los 7 días previos al ingreso/aleatorización). Se puede utilizar el tiempo de protrombina (PT) en lugar del INR si PTT =< 1,5 x LSN.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % (dentro de los 7 días previos al ingreso/aleatorización).
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2 según la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI). Si no está en el objetivo, la evaluación puede repetirse una vez después de al menos 24 horas, ya sea de acuerdo con la ecuación CKD-EPI o mediante un muestreo de 24 horas. Si el último resultado está dentro del rango aceptable, puede usarse para cumplir con los criterios de inclusión.
• Los pacientes deben poder tragar y tolerar los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de niraparib (p. náuseas, vómitos o diarrea no controlados; síndrome de malabsorción; enfermedad ulcerosa).
• La esperanza de vida de los participantes debe ser de al menos 3 meses.
• Los pacientes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado.
• Los pacientes deben aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Solo para la fase de expansión: para la fase de expansión, los pacientes con enfermedad sensible al platino recurrente deben progresar después del tratamiento con un doblete de platino, y los pacientes con mutaciones BRCA deben progresar después de la terapia de mantenimiento con un inhibidor de PARP.
• Solo para la fase de expansión: Para la fase de expansión, los pacientes deben tener una enfermedad medible accesible para la biopsia.
• Solo para la fase de expansión: especímenes de archivo desde el momento del diagnóstico primario o de recurrencia.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben estar inscritos simultáneamente en un ensayo clínico de intervención.
• Es posible que las pacientes con cáncer de endometrio no tengan carcinosarcoma.
• Pacientes que tienen recurrencias susceptibles de tratamiento potencialmente curativo con radioterapia o cirugía.
• Pacientes que tienen antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de cuello uterino in situ, a menos que hayan estado libres de enfermedad durante al menos tres años. Los pacientes pueden tener tumores primarios duales de cáncer de ovario y endometrio, vejiga superficial o cáncer de próstata localizado.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia previa, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, inmunoterapia, otros agentes contra el cáncer y cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio o trasplante autólogo menos de 3 meses antes del inicio del tratamiento, a menos que haya evidencia de progresión desde último tratamiento (sin incluir la radioterapia paliativa en los sitios focales) o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo, antes del primer día programado de dosificación en este estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio o que se estén recuperando de los efectos de la cirugía. Es posible que los pacientes no hayan tenido una cirugía menor dentro de las 2 semanas o una biopsia abierta menos de 7 días antes de ingresar al estudio.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a niraparib o copanlisib o a alguno de sus excipientes. Los pacientes pueden no tener antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a niraparib o copanlisib.
• Pacientes que han experimentado eventos adversos intolerables según el investigador tratante debido a otros inhibidores de PARP o inhibidores de la vía PI3K.
• Pacientes con antecedentes conocidos de afectación oncológica del sistema nervioso central. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebral.
• Insuficiencia cardiaca congestiva > clase 2 de la New York Heart Association (NYHA).
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (iniciada en los últimos 3 meses), infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco de prueba Hipertensión no controlada (a pesar del manejo médico óptimo).
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5 % en la selección.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Todos los pacientes deben someterse a una prueba de detección del VIH hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio mediante un análisis de sangre para el VIH de acuerdo con las reglamentaciones locales.
• Hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Todos los pacientes deben someterse a pruebas de detección de VHB y VHC hasta 28 días antes de que comience el fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio de rutina del virus de la hepatitis. Los pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo central del virus de la hepatitis B (HBcAb) serán elegibles si son negativos para el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB; los pacientes con anticuerpos anti-VHC positivos serán elegibles si son negativos para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.
• Proteinuria de >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versión 5.0) grado 3 según lo evaluado por una proteína en orina total de 24 horas (estimada por proteína en orina: proporción de creatinina 3.5 en una muestra de orina aleatoria).
• Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar severamente alterada (según lo juzgado por el investigador).
• Diagnóstico concurrente de feocromocitoma.
• Toxicidad no resuelta mayor que CTCAE (versión 5.0) grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo alopecia, neuropatía periférica y parámetros de la médula ósea.
• Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad de los pacientes y su cumplimiento en el estudio.
• A juicio del investigador, el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Infecciones activas clínicamente graves > CTCAE (versión 5.0) grado 2.
• Antecedentes o enfermedad autoinmune actual, incluida la enfermedad tiroidea autoinmune.
• Infección por citomegalovirus (CMV). Los pacientes con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) CMV positiva al inicio del estudio no serán elegibles.
• Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >= CTCAE (versión 5.0) grado 3 dentro de las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y un resultado negativo debe documentarse antes del inicio del tratamiento.
• Antecedentes de haber recibido un trasplante alogénico de médula ósea u órgano.
• El paciente tiene antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
• Los pacientes recibieron radioterapia que abarcó > 20 % de la médula ósea dentro de las 2 semanas o cualquier radioterapia dentro de la semana anterior al día 1 de la terapia del protocolo.
• El paciente no debe haber recibido factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• TERAPIAS Y MEDICAMENTOS PREVIOS EXCLUIDOS: - Factores de crecimiento mieloide menos de 14 días antes del inicio del tratamiento - Transfusión de sangre o plaquetas menos de 7 días antes del inicio del tratamiento - Terapia con corticosteroides sistémicos en curso a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente. La terapia anterior con corticosteroides debe suspenderse o reducirse a la dosis permitida 7 días antes de realizar la tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética nuclear (RMN) de detección y nuevamente antes de la primera administración del fármaco del estudio. Si un paciente está en terapia crónica con corticosteroides, los corticosteroides deben reducirse a la dosis máxima permitida antes de la selección. Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos o inhalados. - Terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina) - Se prohíbe el uso de inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 desde el día -14 del ciclo 1 hasta el final de la visita del estudio. Copanlisib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores de CYP3A (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde el día -14 del ciclo 1 hasta el final de la visita del estudio.
• Solo para fase de expansión: Falta de tumor accesible para biopsia.