Niraparibe e Copanlisibe no tratamento de pacientes com câncer recorrente de endométrio, ovário, peritoneal primário ou de trompas de falópio

Critério de inclusão:

• Qualquer adenocarcinoma endometrial recorrente confirmado histologicamente (exceto para carcinossarcoma), carcinoma seroso de alto grau recorrente de ovário/peritônio primário/trompa de Falópio ou câncer recorrente mutante deletério de ovário/peritoneal primário/trompa de Falópio para os quais nenhuma opção curativa está disponível será elegível. APENAS AUMENTO DE DOSE: Para pacientes com câncer de ovário na coorte de aumento de dose, apenas pacientes com doença recorrente e resistente à platina são elegíveis para se inscrever no estudo. A resistência à platina é definida como progressão dentro de 6 meses após a conclusão da terapia à base de platina (a data deve ser calculada a partir da última dose administrada da terapia à base de platina). Além disso, os pacientes nesta coorte com uma mutação BRCA também devem ter progredido após o tratamento com inibidor de PARP.
• Os pacientes podem ter regimes quimioterápicos ilimitados anteriores para o tratamento de carcinoma endometrial ou ovariano recorrente. Os pacientes que receberam inibidores de PARP anteriores SÃO autorizados a participar. Os pacientes que receberam inibidores da via PI3K anteriormente SÃO autorizados a participar APENAS na fase de escalonamento de dose. Os pacientes podem ter progredido com inibidor de PARP e/ou inibidor da via PI3K, mas podem não ter descontinuado o medicamento devido à toxicidade.
• Com exceção de alopecia, neuropatia periférica e parâmetros da medula óssea, quaisquer toxicidades não resolvidas da quimioterapia anterior não devem ser superiores ao grau 1 do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versão 5.0) no momento do início do tratamento do estudo.
• Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Se nenhuma doença mensurável estiver presente, os pacientes devem ter doença avaliável, como derrame pleural, ascite, com critérios CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Os efeitos de niraparib e copanlisib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo. Pacientes do sexo feminino e seus parceiros também devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando estiverem sexualmente ativos. Isso se aplica desde a assinatura do formulário de consentimento informado e 6 meses (para mulheres com potencial para engravidar) após a última administração do medicamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (WOCBP), ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal.

• Um homem é considerado fértil após a puberdade, a menos que seja permanentemente estéril por orquidectomia bilateral. O investigador ou um associado designado deve aconselhar o paciente (WOCBP ou homens que não foram submetidos à orquidectomia bilateral) como obter um método de controle de natalidade altamente eficaz. O anticoncepcional deve ser usado a partir da assinatura do termo de consentimento da paciente e por 180 dias após a última dose de niraparibe. Métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem:

  • Duas formas altamente eficazes de contracepção, definidas como métodos contraceptivos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano, quando usados ​​de forma consistente e correta. Pacientes e seus parceiros sexuais que foram submetidos a vasectomia ou oclusão tubária também devem usar preservativo masculino com espermicida.
  • Esterilização permanente, definida como histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou orquidectomia bilateral; pós-menopausa, definida como paciente do sexo feminino ou parceira sexual > 45 anos de idade que não menstruou por pelo menos 12 meses consecutivos; abstinência sexual total.
• Não se sabe se niraparib ou copanlisib são expressos no leite materno humano. Por esta razão, as mulheres não devem amamentar enquanto estiverem tomando os medicamentos do estudo.
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 7 dias antes da entrada/randomização).
• Hemoglobina >= 9 gm/dL (dentro de 7 dias antes da entrada/randomização).
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 7 dias antes da entrada/randomização).
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 7 dias antes da entrada/randomização) (< 2 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht ou para pacientes com colestase devido a adenopatias compressivas do hilo hepático) .
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN, a menos que o fígado esteja envolvido com tumor, nesse caso, ALT/AST deve ser =< 5 x LSN (dentro de 7 dias antes da entrada/randomização).
• Lipase =< 1,5 x ULN (dentro de 7 dias antes da entrada/randomização).
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN (dentro de 7 dias antes da entrada/randomização). O tempo de protrombina (PT) pode ser usado em vez do INR se PTT =< 1,5 x LSN.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50% (dentro de 7 dias antes da entrada/randomização).
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 de acordo com a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Se não estiver no alvo, a avaliação pode ser repetida uma vez após pelo menos 24 horas, de acordo com a equação CKD-EPI ou por amostragem de 24 horas. Se o resultado posterior estiver dentro do intervalo aceitável, ele poderá ser usado para atender aos critérios de inclusão.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e tolerar medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de niraparibe (por exemplo, náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados; síndrome de má absorção; doença ulcerosa).
• A expectativa de vida dos participantes deve ser de pelo menos 3 meses.
• Os pacientes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado.
• Os pacientes devem concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Somente para a fase de expansão: Para a fase de expansão, os pacientes com doença sensível à platina recorrente devem progredir após o tratamento com um dupleto de platina, e os pacientes com mutações BRCA devem progredir após a terapia de manutenção com inibidor de PARP.
• Somente para a fase de expansão: Para a fase de expansão, os pacientes devem ter doença mensurável acessível para biópsia.
• Somente para a fase de expansão: espécimes de arquivo do momento do diagnóstico primário ou de recorrência.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ser inscritos simultaneamente em um ensaio clínico intervencionista.
• Pacientes com câncer de endométrio podem não ter carcinossarcoma.
• Pacientes com recorrência passíveis de tratamento potencialmente curativo com radioterapia ou cirurgia.
• Pacientes com histórico de outras malignidades, exceto câncer de pele basocelular ou espinocelular, câncer cervical in situ, a menos que estejam livres de doença há pelo menos três anos. Os pacientes podem ter duas primárias de câncer de ovário e endométrio, bexiga superficial ou câncer de próstata localizado.
• Pacientes que receberam quimioterapia, terapia biológica, radioterapia, andrógenos, talidomida, imunoterapia, outros agentes anticancerígenos e quaisquer agentes em investigação no prazo de 28 dias após o início do tratamento do estudo ou transplante autólogo menos de 3 meses antes do início do tratamento, a menos que haja evidência de progressão desde último tratamento (não incluindo radioterapia paliativa em locais focais) ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais longo, antes do primeiro dia programado de dosagem neste estudo.
• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte nas 3 semanas anteriores à entrada no estudo ou estão se recuperando de quaisquer efeitos da cirurgia. Os pacientes não podem ter feito uma pequena cirurgia dentro de 2 semanas ou biópsia aberta menos de 7 dias antes da entrada no estudo.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao niraparib ou copanlisib ou a qualquer um dos seus excipientes. Os pacientes podem não ter histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura química ou classe similar ao niraparibe ou copanlisibe.
• Pacientes que experimentaram eventos adversos intoleráveis ​​por investigador de tratamento devido a outros inibidores de PARP ou inibidores da via PI3K.
• Pacientes com história conhecida de envolvimento de câncer do sistema nervoso central. Uma varredura para confirmar a ausência de metástase cerebral não é necessária.
• Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2.
• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses), infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento em teste Hipertensão não controlada (apesar do tratamento médico ideal).
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo.
• Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8,5% na triagem.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Todos os pacientes devem ser testados para HIV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando um exame de sangue para HIV de acordo com os regulamentos locais.
• Hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Todos os pacientes devem ser rastreados para HBV e HCV até 28 dias antes do início do medicamento do estudo usando o painel laboratorial de rotina do vírus da hepatite. Pacientes positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo nuclear do vírus da hepatite B (HBcAb) serão elegíveis se forem negativos para ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV; pacientes positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para ácido ribonucleico (RNA) de HCV.
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.
• Proteinúria de >= Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) (versão 5.0) grau 3, conforme avaliado por uma proteína urinária total de 24 horas (estimada pela razão proteína urinária: creatinina 3,5 em uma amostra aleatória de urina).
• Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial de qualquer gravidade e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador).
• Diagnóstico concomitante de feocromocitoma.
• Toxicidade não resolvida superior a CTCAE (versão 5.0) grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia, neuropatia periférica e parâmetros da medula óssea.
• Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança dos pacientes e sua adesão ao estudo.
• Conforme julgado pelo investigador, o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Infecções ativas, clinicamente graves > CTCAE (versão 5.0) grau 2.
• Histórico ou doença autoimune atual, incluindo doença autoimune da tireoide.
• Infecção por citomegalovírus (CMV). Pacientes com reação em cadeia da polimerase (PCR) CMV positiva no início do estudo não serão elegíveis.
• Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico >= CTCAE (versão 5.0) grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando. As mulheres com potencial para engravidar devem realizar um teste de gravidez sérico no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento.
• História de ter recebido uma medula óssea alogênica ou transplante de órgão.
• O paciente tem qualquer história conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mieloide aguda (LMA).
• Os pacientes receberam terapia de radiação abrangendo > 20% da medula óssea em 2 semanas ou qualquer terapia de radiação em 1 semana antes do dia 1 da terapia de protocolo.
• O paciente não deve ter recebido fatores estimulantes de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoietina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo.
• EXCLUÍDOS TERAPIAS E MEDICAMENTOS ANTERIORES: - Fatores de crescimento mielóide menos de 14 dias antes do início do tratamento - Transfusão de sangue ou plaquetas menos de 7 dias antes do início do tratamento - Corticoterapia sistêmica em curso em dose diária superior a 15 mg de prednisona ou equivalente. A corticoterapia anterior deve ser interrompida ou reduzida para a dose permitida 7 dias antes da realização da tomografia computadorizada (TC)/imagem por ressonância magnética (RM) de triagem e novamente antes da administração do primeiro medicamento do estudo. Se um paciente estiver em terapia crônica com corticosteróides, os corticosteróides devem ser desescalados para a dose máxima permitida antes da triagem. Os pacientes podem usar corticosteroides tópicos ou inalatórios. - Terapia antiarrítmica (bloqueadores beta ou digoxina são permitidos) - O uso de inibidores fortes e indutores de CYP3A4 é proibido do dia -14 do ciclo 1 até o final da visita do estudo. Copanlisib é principalmente metabolizado pelo CYP3A4. Portanto, o uso concomitante de fortes inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e indutores de CYP3A (por exemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João) não são permitidos do dia -14 do ciclo 1 até o final da visita do estudo.
• Apenas para a fase de expansão: Falta de tumor acessível para biópsia.