Niraparib i Copanlisib w leczeniu pacjentek z nawracającym rakiem endometrium, jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub jajowodu

Kryteria przyjęcia:

• Każdy potwierdzony histologicznie nawracający gruczolakorak endometrium (z wyjątkiem raka mięsaka), nawracający surowiczy rak jajnika/pierwotny otrzewnej/jajowodu o wysokim stopniu złośliwości lub nawrotowy rak jajnika/pierwotny otrzewnej/jajowodu z mutacją genu BRCA, dla którego nie ma możliwości wyleczenia, kwalifikuje się. TYLKO ZWIĘKSZANIE DAWKI: W przypadku pacjentek z rakiem jajnika w kohorcie zwiększania dawki tylko pacjentki z nawracającą chorobą oporną na platynę kwalifikują się do udziału w badaniu. Platynooporność definiuje się jako progresję w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii opartej na platynie (data ta powinna być liczona od ostatniej podanej dawki terapii platyną). Ponadto pacjenci z tej kohorty z mutacją BRCA musieli również wykazywać progresję po leczeniu inhibitorem PARP.
• Pacjenci mogą mieć nieograniczoną liczbę wcześniejszych schematów chemioterapii w leczeniu nawracającego raka endometrium lub raka jajnika. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitory PARP SĄ dopuszczeni do udziału. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej inhibitory szlaku PI3K, MOGĄ uczestniczyć TYLKO w fazie zwiększania dawki. U pacjentów mogła wystąpić progresja po wcześniejszym stosowaniu inhibitora PARP i/lub inhibitora szlaku PI3K, ale być może nie odstawiono leku z powodu toksyczności.
• Z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej i parametrów szpiku kostnego, wszelkie nierozwiązane toksyczności po wcześniejszej chemioterapii nie powinny być większe niż stopień 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 5.0) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę, jak zdefiniowano w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Jeśli nie występuje mierzalna choroba, u pacjentek powinna występować możliwa do oceny choroba, taka jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, zgodnie z kryteriami CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG).
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
• Wpływ niraparybu i copanlizybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed przyjęciem badanego leku. Pacjentki i ich partnerzy muszą również wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Ma to zastosowanie od podpisania formularza świadomej zgody i 6 miesięcy (w przypadku kobiet w wieku rozrodczym) po ostatnim podaniu badanego leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę (WOCBP), tj. płodną, ​​po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej.

• Mężczyzna jest uważany za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że jest trwale bezpłodny po obustronnej orchidektomii. Badacz lub wyznaczony współpracownik musi doradzić pacjentowi (WOCBP lub mężczyznom, którzy nie przeszli obustronnej orchidektomii), jak osiągnąć wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Antykoncepcję należy stosować od momentu podpisania formularza zgody pacjentki i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki niraparybu. Dopuszczalne metody kontroli urodzeń obejmują:

  • Dwie wysoce skuteczne formy antykoncepcji, zdefiniowane jako metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Pacjenci i ich partnerzy seksualni, którzy przeszli wazektomię lub zamknięcie jajowodów, muszą również używać męskiej prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym.
  • Trwała sterylizacja, zdefiniowana jako histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu, obustronne wycięcie jajników lub obustronna orchidektomia; pomenopauzalny, definiowany jako pacjentka lub partnerka seksualna > 45 lat, która nie miesiączkowała przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy; całkowita abstynencja seksualna.
• Nie wiadomo, czy niraparyb lub copanlisib przenikają do mleka kobiecego. Z tego powodu kobietom przyjmującym badane leki nie wolno karmić piersią.
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (w ciągu 7 dni przed włączeniem/randomizacją).
• Hemoglobina >= 9 gm/dl (w ciągu 7 dni przed włączeniem/randomizacją).
• Płytki >= 100 000/ml (w ciągu 7 dni przed włączeniem/randomizacją).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (w ciągu 7 dni przed włączeniem/randomizacją) (< 2 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta lub u pacjentów z cholestazą spowodowaną uciskowymi adenopatiami wnęki wątroby) .
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN, chyba że wątroba jest zajęta przez nowotwór, w takim przypadku ALT/AspAT musi wynosić =< 5 x GGN (w ciągu 7 dni przed włączeniem/randomizacją).
• Lipaza =< 1,5 x GGN (w ciągu 7 dni przed włączeniem/randomizacją).
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN (w ciągu 7 dni przed włączeniem/randomizacją). Czas protrombinowy (PT) można zastosować zamiast INR, jeśli PTT =< 1,5 x GGN.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% (w ciągu 7 dni przed włączeniem/randomizacją).
• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 zgodnie z równaniem Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Jeżeli nie jest to wartość docelowa, ocenę można powtórzyć raz po co najmniej 24 godzinach albo zgodnie z równaniem CKD-EPI, albo przez 24-godzinne pobieranie próbek. Jeśli późniejszy wynik mieści się w dopuszczalnym zakresie, można go zamiast tego wykorzystać do spełnienia kryteriów włączenia.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać i tolerować leki doustne oraz nie mogą mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiałyby wchłanianie niraparybu (np. niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka; zespół złego wchłaniania; choroba wrzodowa).
• Oczekiwana długość życia uczestników musi wynosić co najmniej 3 miesiące.
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać świadomą zgodę.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Tylko w fazie ekspansji: W fazie ekspansji u pacjentów z nawracającą chorobą platynowrażliwą musi nastąpić progresja po leczeniu dubletem platyny, a u pacjentów z mutacjami BRCA musi nastąpić progresja po leczeniu podtrzymującym inhibitorem PARP.
• Tylko w fazie ekspansji: W fazie ekspansji pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę dostępną do biopsji.
• Tylko dla fazy ekspansji: Próbki archiwalne z czasu rozpoznania pierwotnego lub wznowy.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentów nie wolno jednocześnie włączać do interwencyjnego badania klinicznego.
• Pacjenci z rakiem endometrium mogą nie mieć raka mięsaka.
• Pacjenci, u których występują nawroty, które są podatne na potencjalnie lecznicze leczenie radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, chyba że nie chorują od co najmniej trzech lat. Pacjenci mogą mieć podwójne pierwotne raka jajnika i endometrium, powierzchownego pęcherza moczowego lub zlokalizowanego raka prostaty.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię, terapię biologiczną, radioterapię, androgeny, talidomid, immunoterapię, inne leki przeciwnowotworowe i jakiekolwiek badane leki w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub autologiczny przeszczep mniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia, chyba że wykazano progresję od ostatniego leczenia (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej w ogniskach) lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszym planowanym dniem dawkowania w tym badaniu.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub wracają do zdrowia po jakichkolwiek skutkach operacji. Pacjenci nie mogli mieć drobnej operacji w ciągu 2 tygodni ani otwartej biopsji mniej niż 7 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na niraparyb lub copanlisib lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci mogą nie mieć historii nadwrażliwości na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do niraparybu lub copanlizybu.
• Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane nie do zaakceptowania przez prowadzącego badacza z powodu innych inhibitorów PARP lub inhibitorów szlaku PI3K.
• Pacjenci ze znanym wywiadem dotyczącym raka ośrodkowego układu nerwowego. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany.
• Zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA).
• Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy), zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (pomimo optymalnego postępowania medycznego).
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 8,5% podczas badania przesiewowego.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu na obecność wirusa HIV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku za pomocą badania krwi na obecność wirusa HIV zgodnie z lokalnymi przepisami.
• Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Wszyscy pacjenci muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku HBV i HCV do 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku przy użyciu rutynowego panelu laboratoryjnego wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci z wynikiem dodatnim na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) będą kwalifikowani, jeśli nie uzyskają wyniku na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV; pacjenci z wynikiem pozytywnym na obecność przeciwciał anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą mieli negatywny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
• Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia.
• Białkomocz >= stopnia 3 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 5.0) (wersja 5.0) oceniany na podstawie 24-godzinnego całkowitego stężenia białka w moczu (oszacowanego na podstawie stosunku białka do kreatyniny w moczu wynoszącego 3,5 w losowej próbce moczu).
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub współistniejąca choroba płuc o dowolnym nasileniu i/lub ciężkie upośledzenie czynności płuc (w ocenie badacza).
• Jednoczesne rozpoznanie guza chromochłonnego.
• Nierozwiązana toksyczność wyższa niż stopień 1 wg CTCAE (wersja 5.0) przypisana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi, z wyłączeniem łysienia, neuropatii obwodowej i parametrów szpiku kostnego.
• Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów i ich zgodności z badaniem.
• Według oceny badacza pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Aktywne, klinicznie poważne zakażenia > Stopień 2 wg CTCAE (wersja 5.0).
• Historia lub obecna choroba autoimmunologiczna, w tym autoimmunologiczna choroba tarczycy.
• Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Pacjenci z dodatnim wynikiem reakcji łańcuchowej polimerazy CMV (PCR) na początku badania nie będą się kwalifikować.
• Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie >= stopnia 3 wg CTCAE (wersja 5.0) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z surowicy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.
• Historia otrzymania allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.
• Pacjent ma jakąkolwiek znaną historię zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).
• Pacjenci zostali poddani radioterapii obejmującej > 20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni lub jakiejkolwiek radioterapii w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem protokołu terapii.
• Pacjent nie może otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• WYKLUCZONE WCZEŚNIEJSZE TERAPIE I ​​LEKI: - Czynniki wzrostu szpiku mniej niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia - Transfuzja krwi lub płytek krwi mniej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia - Trwająca systemowa terapia kortykosteroidami w dawce dobowej większej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej. Wcześniejszą terapię kortykosteroidami należy przerwać lub zmniejszyć do dozwolonej dawki na 7 dni przed wykonaniem przesiewowej tomografii komputerowej (CT)/obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i ponownie przed pierwszym podaniem badanego leku. Jeśli pacjent jest przewlekle leczony kortykosteroidami, kortykosteroidy należy odstawić do maksymalnej dozwolonej dawki przed badaniem przesiewowym. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy. - Terapia antyarytmiczna (dozwolone beta-adrenolityki lub digoksyna) - Stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 jest zabronione od -14 dnia cyklu 1 do końca wizyty studyjnej. Copanlisib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, rytonawiru, indynawiru, nelfinawiru i sakwinawiru) oraz induktorów CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) są niedozwolone od -14 dnia cyklu 1 do końca wizyty studyjnej.
• Tylko w fazie ekspansji: Brak dostępnego guza do biopsji.