Niraparib und Copanlisib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Endometrium-, Eierstock-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

• Jedes histologisch bestätigte rezidivierende Adenokarzinom des Endometriums (außer Karzinosarkom), rezidivierendes hochgradiges seröses Ovarial-/primäres Peritoneal-/Eileiterkarzinom oder schädlicher BRCA-mutierter rezidivierender Ovarial-/primärer Peritoneal-/Eileiterkrebs, für den keine kurative Option verfügbar ist, ist förderfähig. NUR DOSEESSKALATION: Für Patientinnen mit Eierstockkrebs in der Dosiseskalationskohorte sind nur Patientinnen mit rezidivierender, platinresistenter Erkrankung zur Aufnahme in die Studie berechtigt. Platinresistenz ist definiert als Progression innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Therapie (das Datum sollte ab der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie berechnet werden). Darüber hinaus müssen Patienten in dieser Kohorte mit einer BRCA-Mutation auch nach der Behandlung mit einem PARP-Inhibitor progredient sein.
• Patienten können unbegrenzte vorherige chemotherapeutische Behandlungen zur Behandlung von rezidivierendem Endometrium- oder Ovarialkarzinom erhalten haben. Patienten, die zuvor PARP-Hemmer erhalten haben, DÜRFEN teilnehmen. Patienten, die zuvor Inhibitoren des PI3K-Signalwegs erhalten haben, DÜRFEN NUR an der Dosiseskalationsphase teilnehmen. Patienten können unter vorheriger PARP-Hemmung und/oder PI3K-Signalweg-Hemmer eine Krankheitsprogression aufweisen, aber sie haben das Medikament möglicherweise nicht wegen Toxizität abgesetzt.
• Mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie und Knochenmarksparametern sollten zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Chemotherapie nicht größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 5.0) sein.
• Die Patienten sollten eine messbare Erkrankung haben, wie sie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert ist. Wenn keine messbare Erkrankung vorliegt, sollten die Patienten eine beurteilbare Erkrankung wie Pleuraerguss oder Aszites haben, die den CA125-Kriterien der Gynäkologischen Krebsgruppe (GCIG) entspricht.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
• Die Wirkungen von Niraparib und Copanlisib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme des Studienmedikaments einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Patientinnen und ihre männlichen Partner müssen sich außerdem bereit erklären, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Dies gilt ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und 6 Monate (für Frauen im gebärfähigen Alter) nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Eine Frau gilt als gebärfähig (WOCBP), d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden.

• Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch bilaterale Orchidektomie dauerhaft steril. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter muss den Patienten (WOCBP oder Männer, die sich keiner bilateralen Orchidektomie unterzogen haben) beraten, wie eine hochwirksame Verhütungsmethode erreicht werden kann. Verhütungsmittel sollten ab Unterzeichnung der Patienteneinverständniserklärung und für 180 Tage nach der letzten Niraparib-Dosis angewendet werden. Zu den akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

  • Zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung, definiert als Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung. Patienten und ihre Sexualpartner, die sich einer Vasektomie oder einem Eileiterverschluss unterzogen haben, müssen außerdem ein Kondom für Männer mit Spermizid verwenden.
  • Permanente Sterilisation, definiert als Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Orchidektomie; postmenopausal, definiert als Patientin oder Sexualpartnerin > 45 Jahre, die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine Menstruation hat; totale sexuelle Abstinenz.
• Es ist nicht bekannt, ob Niraparib oder Copanlisib in die Muttermilch übergehen. Aus diesem Grund dürfen Frauen während der Einnahme der Studienmedikation nicht stillen.
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt/Randomisierung).
• Hämoglobin >= 9 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt/Randomisierung).
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt/Randomisierung).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze der Norm (ULN) (innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt/Randomisierung) (< 2 x ULN für Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom oder für Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leberhilus) .
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN, es sei denn, die Leber ist an einem Tumor beteiligt, in diesem Fall muss ALT/AST = < 5 x ULN sein (innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt/Randomisierung).
• Lipase = < 1,5 x ULN (innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt/Randomisierung).
• International normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN (innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt/Randomisierung). Die Prothrombinzeit (PT) kann anstelle von INR verwendet werden, wenn PTT = < 1,5 x ULN.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % (innerhalb von 7 Tagen vor Eintritt/Randomisierung).
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 gemäß der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, kann die Bewertung einmal nach mindestens 24 Stunden wiederholt werden, entweder gemäß der CKD-EPI-Gleichung oder durch 24-Stunden-Probenahme. Wenn das spätere Ergebnis innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegt, kann es stattdessen verwendet werden, um die Einschlusskriterien zu erfüllen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die eine Resorption von Niraparib ausschließen würden (z. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall; Malabsorptionssyndrom; ulzerative Erkrankung).
• Die Lebenserwartung der Teilnehmer muss mindestens 3 Monate betragen.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.
• Die Patienten müssen zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Nur für die Expansionsphase: Für die Expansionsphase müssen Patienten mit rezidivierender platinsensitiver Erkrankung nach einer Behandlung mit einem Platindublett fortschreiten, und Patienten mit BRCA-Mutationen müssen nach einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor fortschreiten.
• Nur für die Expansionsphase: Für die Expansionsphase müssen die Patienten eine messbare Erkrankung haben, die für eine Biopsie zugänglich ist.
• Nur für die Ausbauphase: Archivmaterial aus dem Zeitpunkt der Erst- oder Rezidivdiagnose.

Ausschlusskriterien:

• Patienten dürfen nicht gleichzeitig in eine interventionelle klinische Studie aufgenommen werden.
• Patientinnen mit Endometriumkarzinom haben möglicherweise kein Karzinosarkom.
• Patienten mit Rezidiven, die für eine potenziell kurative Behandlung mit Strahlentherapie oder Operation geeignet sind.
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom, es sei denn, sie waren seit mindestens drei Jahren krankheitsfrei. Die Patientinnen können duale Primärtumoren von Eierstock- und Endometriumkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs oder lokalisiertem Prostatakrebs haben.
• Patienten, die eine vorherige Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie, Androgene, Thalidomid, Immuntherapie, andere Antikrebsmittel und Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung oder weniger als 3 Monate vor Beginn der Behandlung autologe Transplantation erhalten haben, es sei denn, seither gibt es Hinweise auf eine Progression letzte Behandlung (ohne palliative Strahlentherapie an fokalen Stellen) oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor dem ersten geplanten Tag der Verabreichung in dieser Studie.
• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie einer größeren Operation unterzogen haben oder sich von den Auswirkungen der Operation erholen. Die Patienten dürfen sich weniger als 7 Tage vor Aufnahme in die Studie nicht innerhalb von 2 Wochen einer kleineren Operation oder einer offenen Biopsie unterzogen haben.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Niraparib oder Copanlisib oder einen der sonstigen Bestandteile. Die Patienten haben möglicherweise keine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Niraparib oder Copanlisib.
• Patienten, bei denen laut behandelndem Prüfarzt aufgrund anderer PARP-Inhibitoren oder PI3K-Signalweg-Inhibitoren nicht tolerierbare Nebenwirkungen aufgetreten sind.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Krebsbeteiligung des zentralen Nervensystems. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich.
• Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen), Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Testmedikation. Unkontrollierte Hypertonie (trotz optimaler medizinischer Behandlung).
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 8,5 % beim Screening.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments mit einem Bluttest auf HIV gemäß den örtlichen Vorschriften auf HIV untersucht werden.
• Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV). Alle Patienten müssen bis zu 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments unter Verwendung des routinemäßigen Hepatitis-Virus-Laborpanels auf HBV und HCV untersucht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper (HBcAb) sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind; Patienten, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) sind.
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
• Proteinurie von >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 5.0) Grad 3, bestimmt anhand eines 24-Stunden-Gesamturinproteins (geschätzt anhand des Urinprotein-Kreatinin-Verhältnisses 3,5 bei einer zufälligen Urinprobe).
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und / oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt).
• Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms.
• Ungelöste Toxizität höher als CTCAE (Version 5.0) Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie, periphere Neuropathie und Knochenmarksparameter.
• Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit der Patienten und ihre Compliance in der Studie gefährden könnten.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes ist der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet und es ist unwahrscheinlich, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
• Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > CTCAE (Version 5.0) Grad 2.
• Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung, einschließlich Autoimmunerkrankung der Schilddrüse.
• Zytomegalievirus (CMV)-Infektion. Patienten, die zu Studienbeginn positiv auf die CMV-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) getestet wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse >= CTCAE (Version 5.0) Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Schwangere oder stillende Frauen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Behandlungsbeginn dokumentiert werden.
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmark- oder Organtransplantation.
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).
• Die Patienten hatten innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks umfasste, oder eine Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Der Patient darf keine koloniestimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
• AUSGESCHLOSSENE VORHERIGE THERAPIEN UND ARZNEIMITTEL: - Myeloische Wachstumsfaktoren weniger als 14 Tage vor Behandlungsbeginn - Blut- oder Thrombozytentransfusionen weniger als 7 Tage vor Behandlungsbeginn - Laufende systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent. Eine vorangegangene Kortikosteroidtherapie muss 7 Tage vor der Durchführung der Screening-Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) und erneut vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgebrochen oder auf die zulässige Dosis reduziert werden. Wenn ein Patient unter chronischer Kortikosteroidtherapie steht, sollten die Kortikosteroide vor dem Screening auf die maximal zulässige Dosis reduziert werden. Die Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden. - Antiarrhythmische Therapie (Betablocker oder Digoxin sind zulässig) - Die Verwendung starker Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 ist ab Tag -14 von Zyklus 1 bis zum Ende des Studienbesuchs verboten. Copanlisib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und Induktoren von CYP3A (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) sind ab Tag -14 von Zyklus 1 bis zum Ende des Studienbesuchs nicht erlaubt.
• Nur für Expansionsphase: Mangel an zugänglichem Tumor für Biopsie.