Niraparib og Copanlisib i behandling av pasienter med tilbakevendende endometrie-, ovarie-, primær peritoneal- eller egglederkreft

Inklusjonskriterier:

• Ethvert histologisk bekreftet tilbakevendende endometrieadenokarsinom (bortsett fra karsinosarkom), tilbakevendende høygradig serøst ovarie-/primært peritonealt/egglederkarsinom eller skadelig BRCA-mutant residiverende ovarie-/primær peritoneal/egglederkreft som ingen kurativ mulighet er tilgjengelig for. KUN DOSESEKALERING: For pasienter med eggstokkreft i doseeskaleringskohorten er det kun pasienter med tilbakevendende, platinaresistent sykdom som er kvalifisert til å delta i studien. Platinaresistens er definert som progresjon innen 6 måneder fra fullført platinabasert behandling (datoen skal beregnes fra siste administrerte dose platinaterapi). I tillegg må pasienter i denne kohorten med en BRCA-mutasjon også ha utviklet seg etter behandling med PARP-hemmer.
• Pasienter kan ha ubegrensede tidligere kjemoterapeutiske regimer for behandling av tilbakevendende endometrie- eller ovariekarsinom. Pasienter som tidligere har fått PARP-hemmere FÅr delta. Pasienter som har mottatt tidligere PI3K-pathway-hemmere FÅR KUN delta i doseøkningsfasen. Pasienter kan ha utviklet seg med tidligere PARP-hemmere og/eller PI3K-veihemmere, men de har kanskje ikke seponert legemidlet på grunn av toksisitet.
• Med unntak av alopecia, perifer nevropati og benmargsparametere, bør eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere kjemoterapi ikke være større enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 5.0) grad 1 ved oppstart av studiebehandlingen.
• Pasienter bør ha målbar sykdom som definert av Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Hvis ingen målbar sykdom er tilstede, bør pasienter ha sykdommer som kan vurderes som pleural effusjon, ascites, med CA125 Gynecological Cancer Intergroup (GCIG) kriterier.
• Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
• Effekten av niraparib og copanlisib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før studiebehandling. Kvinnelige pasienter og deres mannlige partnere må også godta å bruke effektiv prevensjon når de er seksuelt aktive. Dette gjelder siden signering av skjemaet for informert samtykke og 6 måneder (for kvinner i fertil alder) etter siste administrering av studiemedisin. En kvinne anses å være fertil (WOCBP), dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi.

• En mann anses som fruktbar etter puberteten med mindre han er permanent steril ved bilateral orkidektomi. Etterforskeren eller en utpekt medarbeider må gi pasienten råd (WOCBP eller menn som ikke har gjennomgått bilateral orkidektomi) hvordan man oppnår en svært effektiv prevensjonsmetode. Prevensjon skal brukes fra signering av pasientens samtykkeskjema og i 180 dager etter siste dose niraparib. Akseptable metoder for prevensjon inkluderer:

  • To svært effektive former for prevensjon, definert som prevensjonsmetoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig. Pasienter og deres seksuelle partnere som har gjennomgått vasektomi eller tubal okklusjon må også bruke en mannlig kondom med spermicid.
  • Permanent sterilisering, definert som hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral orkidektomi; postmenopausal, definert som en kvinnelig pasient eller seksuell partner > 45 år som ikke har menstruert på minst 12 påfølgende måneder; total seksuell avholdenhet.
• Det er ukjent om niraparib eller copanlisib uttrykkes i morsmelk hos mennesker. Av denne grunn må kvinner ikke amme mens de tar studiemedisinene.
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 7 dager før inntreden/randomisering).
• Hemoglobin >= 9 gm/dL (innen 7 dager før inntreden/randomisering).
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 7 dager før inntreden/randomisering).
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 7 dager før inntreden/randomisering) (< 2 x ULN for pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom eller for pasienter med kolestase på grunn av kompressive adenopatier i hepatisk hilum) .
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN med mindre leveren er involvert med tumor, i så fall må ALAT/AST være =< 5 x ULN (innen 7 dager før inntreden/randomisering).
• Lipase =< 1,5 x ULN (innen 7 dager før inntreden/randomisering).
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x ULN og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN (innen 7 dager før inntreden/randomisering). Protrombintid (PT) kan brukes i stedet for INR hvis PTT =< 1,5 x ULN.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % (innen 7 dager før inntreden/randomisering).
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 i henhold til ligningen for Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Hvis ikke på målet, kan evalueringen gjentas én gang etter minst 24 timer, enten i henhold til CKD-EPI-ligningen eller ved 24-timers prøvetaking. Hvis det senere resultatet er innenfor akseptabelt område, kan det brukes til å oppfylle inkluderingskriteriene i stedet.
• Pasienter må være i stand til å svelge og tolerere orale medisiner og ikke ha gastrointestinale sykdommer som vil hindre absorpsjon av niraparib (f. ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré; malabsorpsjonssyndrom; ulcerøs sykdom).
• Deltakernes forventede levealder må være minst 3 måneder.
• Pasienter må kunne forstå og være villige til å signere et informert samtykke.
• Pasienter må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Kun for ekspansjonsfasen: For ekspansjonsfasen må pasienter med tilbakevendende platinasensitiv sykdom progrediere etter behandling med platina dublett, og pasienter med BRCA-mutasjoner må utvikle seg etter vedlikeholdsbehandling med PARP-hemmer.
• Kun for ekspansjonsfasen: For ekspansjonsfasen må pasienter ha målbar sykdom tilgjengelig for biopsi.
• Kun for utvidelsesfasen: Arkivprøver fra tidspunktet for primær- eller residivdiagnose.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke samtidig delta i en intervensjonell klinisk studie.
• Pasienter med endometriekreft har kanskje ikke karsinosarkom.
• Pasienter som har residiv som er mottagelig for potensielt kurativ behandling med strålebehandling eller kirurgi.
• Pasienter som har en historie med andre maligniteter bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, med mindre de har vært sykdomsfrie i minst tre år. Pasienter kan ha to primære tilfeller av eggstok- og endometriekreft, overfladisk blære eller lokalisert prostatakreft.
• Pasienter som har hatt tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling, androgener, thalidomid, immunterapi, andre antikreftmidler og eventuelle undersøkelsesmidler innen 28 dager etter start av studiebehandling eller autolog transplantasjon mindre enn 3 måneder før behandlingsstart med mindre bevis på progresjon siden siste behandling (ikke inkludert palliativ strålebehandling på fokale steder) eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst, før den første planlagte doseringsdagen i denne studien.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 3 uker før inntreden i studien eller som er i ferd med å komme seg etter eventuelle effekter av operasjonen. Pasienter kan ikke ha hatt mindre kirurgi innen 2 uker eller åpen biopsi mindre enn 7 dager før de begynte i studien.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor niraparib eller copanlisib eller noen av deres hjelpestoffer. Pasienter har kanskje ikke tidligere hatt overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som niraparib eller copanlisib.
• Pasienter som har opplevd utålelige bivirkninger per behandlende utreder på grunn av andre PARP-hemmere eller PI3K-veihemmere.
• Pasienter med kjent historie med kreftpåvirkning av sentralnervesystemet. En skanning for å bekrefte fravær av hjernemetastaser er ikke nødvendig.
• Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2.
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 måneder), hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av testmedikament Ukontrollert hypertensjon (til tross for optimal medisinsk behandling).
• Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiebehandling.
• Ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
• Glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 8,5 % ved screening.
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Alle pasienter må screenes for HIV inntil 28 dager før studiestart med en blodprøve for HIV i henhold til lokale forskrifter.
• Hepatitt B (HBV) eller hepatitt C (HCV). Alle pasienter må screenes for HBV og HCV inntil 28 dager før studiemedikamentstart ved bruk av det rutinemessige hepatittviruslaboratoriepanelet. Pasienter som er positive for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B-viruskjerneantistoff (HBcAb) vil være kvalifisert hvis de er negative for HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA); pasienter som er positive for anti-HCV-antistoff vil være kvalifisert hvis de er negative for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Pasienter med anfallslidelse som trenger medisin.
• Proteinuri av >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 5.0) grad 3 som vurdert av et 24 timers totalt urinprotein (estimert ved urinprotein: kreatininforhold 3,5 på en tilfeldig urinprøve).
• Anamnese eller samtidig tilstand av interstitiell lungesykdom av en hvilken som helst alvorlighetsgrad og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren).
• Samtidig diagnostisering av feokromocytom.
• Uløst toksisitet høyere enn CTCAE (versjon 5.0) grad 1 tilskrevet noen tidligere terapi/prosedyre, unntatt alopecia, perifer nevropati og benmargsparametre.
• Enhver sykdom eller medisinske tilstander som er ustabile eller kan sette sikkerheten til pasienter og deres etterlevelse i studien i fare.
• Etter vurderingen av etterforskeren er pasienten uegnet til å delta i studien, og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > CTCAE (versjon 5.0) grad 2.
• Anamnese med eller nåværende autoimmun sykdom, inkludert autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom.
• Cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Pasienter som er CMV-polymerasekjedereaksjon (PCR) positive ved baseline vil ikke være kvalifisert.
• Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse >= CTCAE (versjon 5.0) grad 3 innen 4 uker før starten av studiemedisinen.
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må få utført serumgraviditetstest maks 7 dager før behandlingsstart, og negativt resultat skal dokumenteres før behandlingsstart.
• Historie om å ha mottatt en allogen benmarg eller organtransplantasjon.
• Pasienten har noen kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).
• Pasienter har hatt strålebehandling som omfattet > 20 % av benmargen innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 1 uke før dag 1 av protokollbehandlingen.
• Pasienten må ikke ha mottatt kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) innen 4 uker før oppstart av protokollbehandling.
• EKKLUDERT TIDLIGERE BEHANDLINGER OG MEDIKASJONER: - Myeloide vekstfaktorer mindre enn 14 dager før behandlingsstart - Blod- eller blodplatetransfusjon mindre enn 7 dager før behandlingsstart - Pågående systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende. Tidligere kortikosteroidbehandling må stoppes eller reduseres til den tillatte dosen 7 dager før screening av computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI) og igjen før den første studiemedikamentadministrasjonen. Hvis en pasient er på kronisk kortikosteroidbehandling, bør kortikosteroider deeskaleres til maksimal tillatt dose før screeningen. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider. - Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt) - Bruk av sterke hemmere og induktorer av CYP3A4 er forbudt fra dag -14 i syklus 1 til slutten av studiebesøket. Copanlisib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor samtidig bruk av sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og induktorer av CYP3A (f. rifampin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt) er ikke tillatt fra dag -14 i syklus 1 til slutten av studiebesøket.
• Kun for ekspansjonsfase: Mangel på tilgjengelig svulst for biopsi.