Niraparib és Copanlisib visszatérő méhnyálkahártya-, petefészek-, elsődleges peritoneális- vagy petevezetékrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Minden szövettanilag igazolt visszatérő méhnyálkahártya-adenokarcinóma (kivéve a carcinosarcoma), visszatérő, magas fokú savós petefészek/primer peritoneális/petevezető karcinóma vagy káros BRCA mutáns visszatérő petefészek/primer peritoneális/petevezető rák, amelyre nem áll rendelkezésre gyógymód. CSAK ADAGOLÁS: A dózisemelési kohorszban lévő petefészekrákos betegek esetében csak visszatérő, platinarezisztens betegségben szenvedő betegek vehetnek részt a vizsgálatban. A platinarezisztencia a platinaalapú terápia befejezését követő 6 hónapon belüli progresszióként definiálható (a dátumot a platinaterápia utolsó adagjától kell számítani). Ezen túlmenően, az ebbe a csoportba tartozó, BRCA-mutációval rendelkező betegeknek szintén előrehaladniuk kell a PARP-gátlóval végzett kezelést követően.
• A betegek korlátlan számú kemoterápiás kezelést kaphatnak a visszatérő endometrium- vagy petefészekrák kezelésére. Azok a betegek, akik korábban PARP-gátlót kaptak, részt vehetnek. Azok a betegek, akik korábban PI3K-útvonal-gátlót kaptak, CSAK a dózisemelési fázisban vehetnek részt. Előfordulhat, hogy a betegek előrehaladtak a PARP-gátló és/vagy a PI3K-útvonal-gátló kezelésében, de előfordulhat, hogy nem hagyták abba a gyógyszer szedését toxicitás miatt.
• Az alopecia, a perifériás neuropátia és a csontvelő-paraméterek kivételével a korábbi kemoterápiából származó, megoldatlan toxicitás nem haladhatja meg a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) (5.0-s verzió) 1. fokozatát a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1. Ha nincs mérhető betegség, a betegeknek értékelhető betegségben kell állniuk, például pleurális folyadékgyülemben, ascitesben, a CA125 nőgyógyászati ​​rák intergroup (GCIG) kritériumai szerint.
• A betegeknek 0 vagy 1 értékű East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkezniük.
• A niraparib és a kopanlisib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül. A nőbetegeknek és férfi partnereiknek szintén bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába, amikor szexuálisan aktívak. Ez a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása óta és 6 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után (a fogamzóképes korú nők esetében) érvényes. Egy nő fogamzóképes korúnak (WOCBP), azaz termékenynek minősül a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik, de nem kizárólagosan, a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali petefészek-eltávolítás. Menstruáció utáni állapotnak minősül, ha 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. A posztmenopauzális tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint használható a posztmenopauzális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát.

• A férfit a pubertás után termékenynek tekintik, kivéve, ha kétoldali orchidectomiával véglegesen steril. A vizsgálónak vagy egy kijelölt munkatársnak tanácsot kell adnia a páciensnek (WOCBP vagy olyan férfiaknak, akik nem estek át kétoldali orchidectomián), hogyan lehet nagyon hatékony születésszabályozási módszert elérni. A fogamzásgátlást a beteg beleegyező nyilatkozatának aláírásától kezdődően és a niraparib utolsó adagját követő 180 napig kell alkalmazni. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • A fogamzásgátlás két rendkívül hatékony formája, olyan fogamzásgátló módszerként definiálva, amelyek következetes és helyes alkalmazása esetén évi 1%-nál kisebb a sikertelenség aránya. Azoknak a betegeknek és szexuális partnereiknek, akik vazektómián vagy peteelzáródáson estek át, szintén spermiciddel ellátott férfi óvszert kell használniuk.
  • Permanens sterilizáció, amelyet méheltávolításként, kétoldali salpingectomiaként, kétoldali peteeltávolításként vagy kétoldali orchidectomiaként határoznak meg; posztmenopauzális, 45 év feletti nőbeteg vagy szexuális partner, aki legalább 12 egymást követő hónapig nem menstruált; teljes szexuális absztinencia.
• Nem ismert, hogy a niraparib vagy a kopanlizib kiválasztódik-e az emberi anyatejben. Emiatt a nők nem szoptathatnak a vizsgálati gyógyszerek szedése alatt.
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a belépés/randomizálás előtt 7 napon belül).
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a belépés/randomizálás előtti 7 napon belül).
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a belépés/randomizálás előtt 7 napon belül).
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a belépés/randomizálás előtt 7 napon belül) (< 2x ULN Gilbert-Meulengracht-szindrómás betegeknél, vagy a májhártya kompressziós adenopátiája miatt epehólyagban szenvedő betegeknél) .
• Aszpartát aminotranszferáz (AST)/alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN, kivéve, ha a máj érintett a daganatban, ebben az esetben az ALT/AST értéknek = < 5 x ULN (a belépés/randomizálás előtt 7 napon belül) kell lennie.
• Lipáz = < 1,5 x ULN (a belépés/randomizálás előtti 7 napon belül).
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5 x ULN és parciális tromboplasztin idő (PTT) =< 1,5 x ULN (a belépés/randomizálás előtti 7 napon belül). A protrombin idő (PT) használható INR helyett, ha a PTT = < 1,5 x ULN.
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 50% (a belépés/randomizálás előtti 7 napon belül).
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 50 ml/perc/1,73 m^2 a Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) egyenlet szerint. Ha nem éri el a célt, a kiértékelés egyszer megismételhető legalább 24 óra elteltével akár a CKD-EPI egyenlet szerint, akár 24 órás mintavétellel. Ha a későbbi eredmény az elfogadható tartományon belül van, akkor inkább felhasználható a felvételi kritériumok teljesítésére.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszerek lenyelésére és tolerálására, és nem lehet olyan gyomor-bélrendszeri betegségük, amely megakadályozná a niraparib felszívódását (pl. ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés; malabszorpciós szindróma; fekélyes betegség).
• A résztvevők várható élettartamának legalább 3 hónapnak kell lennie.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tájékozott beleegyező nyilatkozat megértésére és aláírására.
• A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak vért a vizsgálat alatt, illetve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig.
• Csak az expanziós fázishoz: Az expanziós fázisban a visszatérő platinaérzékeny betegségben szenvedő betegeknek előrehaladniuk kell a platina dubletttel végzett kezelést követően, a BRCA mutációkkal rendelkező betegeknek pedig a PARP-gátlóval végzett fenntartó terápia után.
• Csak az expanziós fázishoz: Az expanziós fázisban a betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely elérhető biopsziához.
• Csak az expanziós fázishoz: Archív minták az elsődleges vagy recidíva diagnózis idejéből.

Kizárási kritériumok:

• A betegeket nem szabad egyidejűleg intervenciós klinikai vizsgálatba bevonni.
• Az endometriumrákban szenvedő betegeknél előfordulhat, hogy nincs carcinosarcoma.
• Azok a betegek, akiknek olyan kiújulásai vannak, amelyek alkalmasak potenciálisan gyógyító kezelésre sugárterápiával vagy műtéttel.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, kivéve a bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ méhnyakrákot, kivéve, ha legalább három éve betegségtől mentesek. A betegeknek kettős primerje lehet: petefészek- és endometriumrák, felületes hólyagrák vagy lokalizált prosztatarák.
• Olyan betegek, akik korábban kemoterápiában, biológiai terápiában, sugárterápiában, androgénekben, talidomidban, immunterápiában, egyéb rákellenes szerekben és bármely vizsgálati szerben részesültek a vizsgálati kezelés vagy az autológ transzplantáció megkezdését követő 28 napon belül a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 3 hónappal, kivéve, ha a kezelés megkezdése előtt 3 hónappal a progresszió jele van. az utolsó kezelés (a fókuszpontok palliatív sugárkezelését nem beleértve) vagy a vizsgált szer legalább 5 felezési idejénél rövidebb időintervallumon belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálat első tervezett adagolási napja előtt.
• Azok a betegek, akiken a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül jelentős műtéten estek át, vagy akik a műtét bármely hatásából felépülnek. Előfordulhat, hogy a betegeknél nem esett át kisebb műtét 2 héten belül, vagy nyílt biopszia kevesebb, mint 7 nappal a vizsgálatba való belépés előtt.
• A niraparibbal vagy a kopanlizibbel vagy bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek. Előfordulhat, hogy a betegek kórtörténetében nem fordult elő túlérzékenység a niraparibhoz vagy a kopanlizibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szemben.
• Azok a betegek, akiknél kezelő vizsgálónként más PARP-gátlók vagy PI3K-útvonal-gátlók miatt elviselhetetlen mellékhatások jelentkeztek.
• Olyan betegek, akiknek az anamnézisében a központi idegrendszer rákos érintettsége szerepel. Az agyi áttétek hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre.
• Pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) 2. osztály.
• Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött), szívizominfarktus kevesebb, mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt Nem kontrollált magas vérnyomás (az optimális orvosi kezelés ellenére).
• Artériás vagy vénás trombózisos vagy embóliás események, mint például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
• Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
• Glikozilált hemoglobin (HbA1c) > 8,5% a szűréskor.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés anamnézisében. Minden beteget HIV-szűrésnek kell alávetni legkésőbb 28 nappal a vizsgált gyógyszer megkezdése előtt HIV-vérvizsgálattal a helyi előírásoknak megfelelően.
• Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV). Minden beteget HBV-re és HCV-re kell szűrni legkésőbb 28 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt a rutin hepatitisvírus laboratóriumi panel segítségével. A hepatitis B felületi antigénre (HBsAg) vagy hepatitis B vírus magantitestére (HBcAb) pozitív betegek akkor jogosultak, ha negatívak a HBV-dezoxiribonukleinsavra (DNS); HCV-ellenes antitestre pozitív betegek akkor lesznek alkalmasak, ha HCV-ribonukleinsavra (RNS) negatívak.
• Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavarban szenvedő betegek.
• Proteinuria >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (5.0-s verzió) 3. fokozat, 24 órás teljes vizeletfehérje alapján (a vizeletfehérje:kreatinin arány 3,5-re becsülve véletlenszerű vizeletmintán).
• Bármilyen súlyosságú és/vagy súlyosan károsodott tüdőfunkciójú intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy egyidejű állapotában (a vizsgáló megítélése szerint).
• A pheochromocytoma egyidejű diagnózisa.
• A CTCAE-nél (5.0-s verzió) 1. fokozatnál magasabb megoldatlan toxicitás bármely korábbi terápiának/eljárásnak tulajdonítható, kivéve az alopeciát, a perifériás neuropátiát és a csontvelő-paramétereket.
• Minden olyan betegség vagy egészségügyi állapot, amely instabil, vagy veszélyeztetheti a betegek biztonságát és a vizsgálatban való részvételüket.
• A vizsgáló megítélése szerint a páciens alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és valószínűleg nem felel meg a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzések > CTCAE (5.0 verzió) 2. fokozat.
• A kórtörténetben vagy a jelenlegi autoimmun betegségben, beleértve az autoimmun pajzsmirigy betegséget.
• Citomegalovírus (CMV) fertőzés. Azok a betegek, akik a kiinduláskor CMV polimeráz láncreakció (PCR) pozitívak, nem vehetők igénybe.
• Betegek, akiknek bizonyítékai vannak vagy kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel. Bármilyen vérzés vagy vérzés >= CTCAE (5.0 verzió) 3. fokozat a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 4 héten belül.
• Terhes vagy szoptató nők. Fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal szérum terhességi tesztet kell végezni, és a negatív eredményt a kezelés megkezdése előtt dokumentálni kell.
• Az anamnézisben allogén csontvelő- vagy szervátültetésen esett át.
• A beteg kórtörténetében myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML) szerepel.
• A betegek a csontvelő több mint 20%-át felölelő sugárkezelésben részesültek 2 héten belül, vagy bármilyen sugárkezelésben részesültek a protokollterápia 1. napját megelőző 1 héten belül.
• A beteg nem kapott telepstimuláló faktorokat (pl. granulocita telep-stimuláló faktor, granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor vagy rekombináns eritropoetin) a protokollterápia megkezdése előtt 4 héten belül.
• KIZÁRVA KORÁBBI TERÁPIÁK ÉS GYÓGYSZEREK: - mieloid növekedési faktorok a kezelés megkezdése előtt kevesebb mint 14 nappal - Vér- vagy vérlemezke transzfúzió kevesebb mint 7 nappal a kezelés megkezdése előtt - Folyamatos szisztémás kortikoszteroid terápia 15 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi adaggal. A korábbi kortikoszteroid kezelést le kell állítani vagy a megengedett dózisra csökkenteni kell 7 nappal a szűrő-komputertomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI) elvégzése előtt, majd ismét az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Ha a beteg krónikus kortikoszteroid terápiában részesül, a szűrés előtt a kortikoszteroidokat a megengedett maximális dózisra kell csökkenteni. A betegek helyi vagy inhalációs kortikoszteroidokat alkalmazhatnak. - Antiaritmiás terápia (béta-blokkolók vagy digoxin megengedett) - Erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok alkalmazása tilos az 1. ciklus -14. napjától a vizsgálati látogatás végéig. A kopanliszibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, ritonavir, indinavir, nelfinavir és szakinavir) és CYP3A induktorok (pl. rifampin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) nem engedélyezettek az 1. ciklus -14. napjától a tanulmányút végéig.
• Csak az expanziós fázishoz: A biopsziához hozzáférhető daganat hiánya.