Niraparib en Copanlisib bij de behandeling van patiënten met recidiverende endometrium-, eierstok-, primaire peritoneale of eileiderkanker

Inclusiecriteria:

• Elk histologisch bevestigd recidiverend adenocarcinoom van het endometrium (behalve carcinosarcoom), recidiverend hooggradig sereus ovarium-/primair peritoneaal-/eileidercarcinoom of schadelijk BRCA-gemuteerd terugkerend ovarium-/primair peritoneaal-/eileiderkanker waarvoor geen curatieve optie beschikbaar is, komt in aanmerking. ALLEEN DOSISVERHOGING: Voor patiënten met eierstokkanker in het dosisescalatiecohort komen alleen patiënten met recidiverende, platina-resistente ziekte in aanmerking voor deelname aan de studie. Platinaresistentie wordt gedefinieerd als progressie binnen 6 maanden na voltooiing van de op platina gebaseerde therapie (de datum moet worden berekend vanaf de laatste toegediende dosis platinatherapie). Daarnaast moeten patiënten in dit cohort met een BRCA-mutatie ook progressief zijn na behandeling met PARP-remmer.
• Patiënten kunnen onbeperkt voorafgaande chemotherapeutische regimes hebben voor de behandeling van recidiverend endometrium- of ovariumcarcinoom. Patiënten die eerder PARP-remmers hebben gekregen, mogen deelnemen. Patiënten die eerder PI3K-pathway-remmers hebben gekregen, mogen UITSLUITEND deelnemen aan de dosisescalatiefase. Patiënten kunnen progressie hebben op eerdere PARP-remmer en/of PI3K-pathway-remmer, maar het is mogelijk dat ze het geneesmiddel niet hebben stopgezet vanwege toxiciteit.
• Met uitzondering van alopecia, perifere neuropathie en beenmergparameters, mogen onopgeloste toxiciteiten van eerdere chemotherapie niet groter zijn dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 5.0) graad 1 op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Als er geen meetbare ziekte aanwezig is, moeten patiënten een beoordeelbare ziekte hebben, zoals pleurale effusie, ascites, met CA125 Gynaecologische Kanker Intergroep (GCIG) criteria.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
• De effecten van niraparib en copanlisib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve zwangerschapstest in urine of serum hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling. Vrouwelijke patiënten en hun mannelijke partners moeten ook instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier en 6 maanden (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar (WOCBP), d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken.

• Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij permanent onvruchtbaar door bilaterale orchidectomie. De onderzoeker of een aangewezen medewerker moet de patiënt (WOCBP of mannen die geen bilaterale orchidectomie hebben ondergaan) adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptiemethode kan worden bereikt. Anticonceptie moet worden gebruikt vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier van de patiënt en gedurende 180 dagen na de laatste dosis niraparib. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Twee zeer effectieve vormen van anticonceptie, gedefinieerd als anticonceptiemethoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik. Patiënten en hun seksuele partners die een vasectomie of eileidersocclusie hebben ondergaan, moeten ook een mannencondoom met zaaddodend middel gebruiken.
  • Permanente sterilisatie, gedefinieerd als hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale orchidectomie; postmenopauzaal, gedefinieerd als een vrouwelijke patiënt of seksuele partner ouder dan 45 jaar die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet heeft gemenstrueerd; totale seksuele onthouding.
• Het is niet bekend of niraparib of copanlisib in de moedermelk terechtkomt. Om deze reden mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van de onderzoeksmedicatie.
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (binnen 7 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie).
• Hemoglobine >= 9 g/dl (binnen 7 dagen voorafgaand aan binnenkomst/randomisatie).
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl (binnen 7 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie).
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 7 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie) (< 2 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht of voor patiënten met cholestase als gevolg van compressieve adenopathieën van de leverhilus) .
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN tenzij de lever betrokken is bij de tumor, in dat geval moet ALAT/AST =< 5 x ULN zijn (binnen 7 dagen voorafgaand aan binnenkomst/randomisatie).
• Lipase =< 1,5 x ULN (binnen 7 dagen voorafgaand aan binnenkomst/randomisatie).
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN (binnen 7 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie). Protrombinetijd (PT) kan worden gebruikt in plaats van INR als PTT =< 1,5 x ULN.
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% (binnen 7 dagen voorafgaand aan opname/randomisatie).
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vergelijking. Indien niet op doel, kan de evaluatie een keer worden herhaald na ten minste 24 uur, hetzij volgens de CKD-EPI-vergelijking, hetzij door middel van 24-uurs bemonstering. Als het latere resultaat binnen een acceptabel bereik valt, kan het in plaats daarvan worden gebruikt om aan de opnamecriteria te voldoen.
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en verdragen en mogen geen gastro-intestinale aandoeningen hebben die absorptie van niraparib verhinderen (bijv. ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree; malabsorptiesyndroom; ulceratieve ziekte).
• De levensverwachting van de deelnemers moet minimaal 3 maanden zijn.
• Patiënten moeten een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en bereid zijn om een ​​geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
• Patiënten moeten ermee instemmen geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Alleen voor de expansiefase: Voor de expansiefase moeten patiënten met recidiverende platinagevoelige ziekte progressie maken na behandeling met een platinadoublet, en patiënten met BRCA-mutaties moeten progressie maken na onderhoudstherapie met PARP-remmer.
• Alleen voor de expansiefase: Voor de expansiefase moeten patiënten een meetbare ziekte hebben die toegankelijk is voor biopsie.
• Alleen voor de uitbreidingsfase: archiefmonsters vanaf het moment van primaire diagnose of recidiefdiagnose.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet tegelijkertijd deelnemen aan een interventionele klinische studie.
• Patiënten met endometriumkanker hebben mogelijk geen carcinosarcoom.
• Patiënten met recidieven die vatbaar zijn voor mogelijk curatieve behandeling met bestralingstherapie of chirurgie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom, in situ baarmoederhalskanker, tenzij ze ten minste drie jaar ziektevrij zijn. Patiënten kunnen twee voorverkiezingen hebben van eierstok- en endometriumkanker, oppervlakkige blaas of gelokaliseerde prostaatkanker.
• Patiënten die eerder chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie, androgenen, thalidomide, immunotherapie, andere middelen tegen kanker en eventuele onderzoeksgeneesmiddelen hebben gehad binnen 28 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling of autologe transplantatie minder dan 3 maanden voor aanvang van de behandeling, tenzij bewijs van progressie sinds laatste behandeling (exclusief palliatieve radiotherapie op focale plaatsen) of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste geplande doseringsdag in dit onderzoek.
• Patiënten die binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een grote operatie hebben ondergaan of die herstellende zijn van de gevolgen van een operatie. Patiënten mogen geen kleine operatie hebben ondergaan binnen 2 weken of open biopsie minder dan 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor niraparib of copanlisib of voor één van de hulpstoffen. Patiënten hebben mogelijk geen voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als niraparib of copanlisib.
• Patiënten die per behandelend onderzoeker onaanvaardbare bijwerkingen hebben ervaren als gevolg van andere PARP-remmers of PI3K-pathway-remmers.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van kankerbetrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet vereist.
• Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2.
• Onstabiele angina (anginasymptomen in rust), nieuw optredende angina pectoris (begonnen in de laatste 3 maanden), myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de start van het testgeneesmiddel. Ongecontroleerde hypertensie (ondanks optimale medische behandeling).
• Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling.
• Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 8,5% bij screening.
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Alle patiënten moeten tot 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiemedicatie worden gescreend op hiv door middel van een bloedtest op hiv volgens de lokale regelgeving.
• Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV). Alle patiënten moeten worden gescreend op HBV en HCV tot 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie met behulp van het routinematige hepatitisvirus laboratoriumpanel. Patiënten die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-viruskernantilichaam (HBcAb) komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA); patiënten die positief zijn voor anti-HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
• Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben.
• Proteïnurie van >= Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versie 5.0) graad 3 zoals beoordeeld door een 24-uurs totaal urine-eiwit (geschat door urine eiwit : creatinine ratio 3,5 op een willekeurig urinemonster).
• Voorgeschiedenis of gelijktijdige aandoening van interstitiële longziekte van enige ernst en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
• Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom.
• Onopgeloste toxiciteit hoger dan CTCAE (versie 5.0) graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure, met uitzondering van alopecia, perifere neuropathie en beenmergparameters.
• Elke ziekte of medische aandoening die onstabiel is of de veiligheid van patiënten en hun therapietrouw in het onderzoek in gevaar kan brengen.
• Naar het oordeel van de onderzoeker is de patiënt niet geschikt om deel te nemen aan het onderzoek en zal de patiënt waarschijnlijk niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Actieve, klinisch ernstige infecties > CTCAE (versie 5.0) graad 2.
• Geschiedenis van of huidige auto-immuunziekte, inclusief auto-immuunziekte van de schildklier.
• Cytomegalovirus (CMV) infectie. Patiënten die bij baseline CMV-polymerasekettingreactie (PCR)-positief zijn, komen niet in aanmerking.
• Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding >= CTCAE (versie 5.0) graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet maximaal 7 dagen voor aanvang van de behandeling een serumzwangerschapstest worden uitgevoerd en voor aanvang van de behandeling moet een negatief resultaat worden gedocumenteerd.
• Voorgeschiedenis van een allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).
• Patiënten hebben binnen 2 weken bestralingstherapie gehad die > 20% van het beenmerg omvat of enige bestralingstherapie binnen 1 week voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie.
• De patiënt mag geen koloniestimulerende factoren hebben gekregen (bijv. granulocytkoloniestimulerende factor, granulocytmacrofaagkoloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• UITGESLOTEN EERDERE THERAPIEËN EN MEDICIJNEN: - Myeloïde groeifactoren minder dan 14 dagen voor aanvang van de behandeling - Bloed- of bloedplaatjestransfusie minder dan 7 dagen voor aanvang van de behandeling - Doorlopende systemische corticosteroïdtherapie met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent. Eerdere behandeling met corticosteroïden moet 7 dagen vóór het uitvoeren van de screening computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) en opnieuw voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet of teruggebracht tot de toegestane dosis. Als een patiënt chronisch met corticosteroïden wordt behandeld, moeten corticosteroïden vóór de screening worden gedeëscaleerd tot de maximaal toegestane dosis. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken. - Anti-aritmische therapie (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan) - Het gebruik van sterke remmers en inductoren van CYP3A4 is verboden vanaf dag -14 van cyclus 1 tot het einde van het studiebezoek. Copanlisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en inductoren van CYP3A (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) zijn niet toegestaan ​​vanaf dag -14 van cyclus 1 tot het einde van het studiebezoek.
• Alleen voor de expansiefase: Gebrek aan toegankelijke tumor voor biopsie.