Élargir les biomarqueurs dans la neuropathie amyloïde familiale : IRM et estimation des unités motrices par étude électrophysiologique

Les neuropathies amyloïdes familiales (PAF) sont des maladies héréditaires dues à une mutation du gène de la transthyrétine (TTR). Ces neuropathies sont graves et mortelles. Le traitement repose sur le tafamidis et la transplantation hépatique. Des essais cliniques de thérapie RNAI sont en cours. Le traitement doit être effectué tôt pour éviter les conséquences cliniques.

Les porteurs asymptomatiques de la mutation TTR sont maintenant détectés dans la grande famille TTR-FAP. Le moment du début de la maladie est assez variable selon les patients et très difficile à prévoir. La pénétrance est faible et incomplète. Il est estimé à respectivement 1,7 % et 69 % à l'âge de 30 et 90 ans dans la population suédoise. Il est très difficile de détecter le moment où un porteur de la mutation TTR devient symptomatique : un diagnostic trop précoce expose les patients aux effets secondaires du traitement et un diagnostic trop tardif expose le patient à la progression de la maladie et aux séquelles cliniques.

La surveillance neurologique comprend l'examen clinique, l'électrophysiologie et l'imagerie. La sensibilité et la spécificité de ces outils ne sont pas suffisantes et nous devons développer de nouveaux biomarqueurs suffisamment sensibles pour détecter les modifications sous traitement et le moment où un porteur de mutation TTR devient symptomatique L'imagerie par résonance magnétique (IRM) permet d'évaluer les maladies neuromusculaires. Le transfert d'aimantation nerveuse et musculaire est lié au handicap dans les neuropathies périphériques. Des protocoles IRM spécifiques permettent de distinguer le témoin sain, le porteur asymptomatique et le porteur symptomatique de la mutation TTR. Dans l'étude de Kollmer et al [9], la neurographie par résonance magnétique à haute résolution a été appliquée à la cuisse de 13 patients atteints de polyneuropathie symptomatique et de sept porteurs de gènes asymptomatiques. La quantification de la densité moyenne de spin du proton et du temps de relaxation T2 était significativement différente chez les porteurs de gènes de mutation TTR symptomatiques et asymptomatiques.

L'examen électrophysiologique est également un bon outil pour évaluer la NAF. MUNIX est une technique qui permet d'estimer le nombre d'unités motrices dans un muscle. MUNIX a été appliqué dans une large population d'athlètes et dans des troubles neurologiques chroniques tels que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et les neuropathies inflammatoires. MUNIX est lié au handicap dans les neuropathies inflammatoires chroniques, et Il est plus sensible que les échelles cliniques pour détecter l'aggravation de la maladie dans la SLA. Dans TTR-FAP, la perte d'unité motrice est compensée par la germination collatérale des axones terminaux. La faiblesse musculaire et l'atrophie musculaire sont retardées dans l'évolution de la maladie et l'implication de l'unité motrice n'est pas cliniquement détectée au stade précoce de la maladie. Nous émettons l'hypothèse que la variation du MUNIX pourrait être plus sensible que les échelles cliniques et autres données électrophysiologiques pour détecter une modification de la maladie en TTR-FAP.

L'objectif de cette étude exploratoire est de tester l'applicabilité de MUNIX et de l'IRM en tant que mesures précoces pour détecter la transition de TTR-FAP asymptomatique à symptomatique.

Dans la TTR-FAP symptomatique, nous déterminerons si les données MUNIX et IRM sont liées à la déficience clinique et à l'invalidité des patients.

Il s'agit d'une étude exploratoire transversale. Si nous parvenons à démontrer que l'IRM et le MUNIX peuvent séparer les porteurs de gène de mutation TTR symptomatiques et asymptomatiques, nous proposerons une étude longitudinale avec un suivi des porteurs de gène plus asymptomatiques.

Seront inclus 10 témoins sains, et 15 porteurs du gène de la mutation TTR comprenant 5 porteurs asymptomatiques et 10 porteurs symptomatiques. La taille de l'échantillon peut sembler petite, mais elle est similaire à d'autres études publiées. Kollmer et al ont analysé la neurographie par résonance magnétique chez 13 TTR-FAP symptomatiques et 7 porteurs de gènes asymptomatiques. Dans notre étude sur le MUNIX dans les neuropathies inflammatoires, l'analyse de 14 patients avait une puissance statistique suffisante pour démontrer que le MUNIX était lié au handicap. De plus, la TTR-FAP est une maladie rare avec une prévalence de 1 sur 100 000, nous avons donc dû adapter la taille de l'échantillon à une étude monocentrique exploratoire. De plus, les patients symptomatiques TTR-FAP ont fréquemment un stimulateur cardiaque qui empêche l'évaluation par IRM et exclura les patients de cette étude.