Utvide biomarkørene i familiær amyloid nevropati: MR og motorenhetsvurdering ved elektrofysiologisk studie

Familiære amyloidnevropatier (FAP) er arvelig sykdom på grunn av en mutasjon av trantyretingenet (TTR). Disse nevropatiene er alvorlige og livsskremmende. Behandlingen er basert på tafamidis og levertransplantasjon. Kliniske studier av RNAI-terapi pågår. Behandling må utføres tidlig for å unngå kliniske konsekvenser.

Asymptomatisk bærer av TTR-mutasjon er nå påvist i stor TTR-FAP-familie. Tidspunktet for begynnelsen av sykdommen er ganske varierende blant pasientene og svært vanskelig å forutsi. Penetransen er lav og ufullstendig. Det anslås å være henholdsvis 1,7 % og 69 % i en alder av 30 og 90 år i den svenske befolkningen. Det er svært vanskelig å oppdage øyeblikket hvor en TTR-mutasjonsbærer blir symptomatisk: for tidlig diagnose utsetter pasientene for bivirkninger av behandlingen og for sen diagnose utsetter pasienten for sykdomsprogresjon og kliniske oppfølger.

Nevrologisk overvåking omfatter klinisk undersøkelse, elektrofysiologi og bildediagnostikk. Sensitiviteten og spesifisiteten til disse verktøyene er ikke tilstrekkelig, og vi må utvikle nye biomarkører som er sensitive nok til å oppdage modifikasjoner under behandling og øyeblikket der en TTR-mutasjonsbærer blir symptomatisk Magnetisk resonansavbildning (MRI) kan godt evaluere nevromuskulære sykdommer. Nerve- og muskelmagnetiseringsoverføring er relatert til funksjonshemmingen ved perifere nevropatier. Spesifikke MR-protokoller gjør det mulig å skille mellom sunn kontroll, asymptomatisk bærer og symptomatisk bærer av TTR-mutasjon. I Kollmer et al-studie [9] ble høyoppløselig magnetisk resonansnevrografi brukt på låret til 13 pasienter med symptomatisk polynevropati og syv asymptomatiske genbærere. Kvantifisering av gjennomsnittlig protonspinntetthet og T2-avslapningstid var signifikant forskjellig i symptomatiske og asymptomatiske TTR-mutasjonsgenbærere.

Elektrofysiologisk undersøkelse er også et godt verktøy for å vurdere NAF. MUNIX er en teknikk som gjør det mulig å beregne antall motoriske enheter i en muskel. MUNIX har blitt brukt i store populasjoner av idrettsutøvere og ved kroniske nevrologiske lidelser som amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og inflammatoriske nevropatier. MUNIX er relatert til funksjonshemming ved kroniske inflammatoriske nevropatier, og det er mer sensitivt enn kliniske skalaer for å oppdage forverring av sykdommen ved ALS. I TTR-FAP kompenseres tapet av motorenhet ved hjelp av kollateral spiring av de terminale aksonene. Muskelsvakhet og muskelatrofi er forsinket i utviklingen av sykdommen og involvering av den motoriske enheten er ikke klinisk oppdaget i det tidlige stadiet av sykdommen. Vi antar at variasjonen av MUNIX kan være mer følsom enn kliniske skalaer og andre elektrofysiologiske data for å oppdage modifikasjon av sykdommen i TTR-FAP.

Målet med denne utforskende studien er å teste anvendeligheten av MUNIX og MR som tidlige tiltak for å oppdage overgangen fra asymptomatisk til symptomatisk TTR-FAP.

I symptomatisk TTR-FAP vil vi avgjøre om MUNIX- og MR-data er relatert til klinisk mangel og funksjonshemming hos pasientene.

Dette er en tverrgående utforskende studie. Hvis vi klarer å påvise at MR og MUNIX kan separere symptomatiske versus asymptomatiske TTR-mutasjonsgenbærere, vil vi foreslå en longitudinell studie med oppfølging av mer asymptomatiske genbærere.

Vil bli inkludert 10 friske kontroller, og 15 TTR mutasjonsgenbærere som omfatter 5 asymptomatiske bærere og 10 symptomatiske bærere. Prøvestørrelsen kan se liten ut, men den ligner på andre publiserte studier. Kollmer et al analyserte magnetisk resonansnevrografi i 13 symptomatiske TTR-FAP og 7 asymptomatiske genbærere. I vår studie om MUNIX ved inflammatoriske nevropatier hadde analysen av 14 pasienter nok statistisk kraft til å vise at MUNIX var relatert til funksjonshemmingen. Videre er TTR-FAP en sjelden sykdom med en prevalens på 1 av 100 000, så vi måtte tilpasse prøvestørrelsen til en eksplorativ monosentrisk studie. Videre har symptomatiske TTR-FAP-pasienter ofte pacemaker som forhindrer MR-vurdering og vil ekskludere pasienter fra denne studien.