Expansión de los biomarcadores en la neuropatía amiloide familiar: resonancia magnética y estimación de unidades motoras mediante estudio electrofisiológico

Las neuropatías amiloides familiares (PAF) son enfermedades hereditarias debidas a una mutación del gen de la trantiretina (TTR). Estas neuropatías son graves y aterradoras. El tratamiento se basa en tafamidis y trasplante hepático. Los ensayos clínicos de la terapia con ARNI están en curso. El tratamiento debe realizarse precozmente para evitar consecuencias clínicas.

Los portadores asintomáticos de la mutación TTR ahora se detectan en la gran familia TTR-FAP. El tiempo de inicio de la enfermedad es bastante variable entre los pacientes y muy difícil de predecir. La penetrancia es baja e incompleta. Se estima que es respectivamente 1,7% y 69% a la edad de 30 y 90 años en la población sueca. Es muy difícil detectar el momento en que un portador de la mutación TTR se vuelve sintomático: un diagnóstico demasiado temprano expone a los pacientes a los efectos secundarios del tratamiento y un diagnóstico demasiado tardío expone al paciente a la progresión de la enfermedad y secuelas clínicas.

La monitorización neurológica comprende el examen clínico, la electrofisiología y la imagenología. La sensibilidad y la especificidad de estas herramientas no son suficientes y tenemos que desarrollar nuevos biomarcadores lo suficientemente sensibles para detectar modificaciones durante el tratamiento y el momento en que un portador de la mutación TTR se vuelve sintomático. La resonancia magnética (RM) puede evaluar bien las enfermedades neuromusculares. La transferencia de magnetización nerviosa y muscular está relacionada con la discapacidad en las neuropatías periféricas. Los protocolos de resonancia magnética específicos permiten distinguir el control sano, el portador asintomático y el portador sintomático de la mutación TTR. En el estudio de Kollmer et al[9], se aplicó neurografía por resonancia magnética de alta resolución en el muslo de 13 pacientes con polineuropatía sintomática y siete portadores de genes asintomáticos. La cuantificación de la densidad media de espín de protones y el tiempo de relajación T2 fue significativamente diferente en los portadores del gen de la mutación TTR sintomáticos y asintomáticos.

El examen electrofisiológico también es una buena herramienta para evaluar la NAF. MUNIX es una técnica que permite estimar el número de unidades motoras en un músculo. MUNIX se ha aplicado en una gran población de deportistas y en trastornos neurológicos crónicos como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y las neuropatías inflamatorias. MUNIX se relaciona con la discapacidad en las neuropatías inflamatorias crónicas, y es más sensible que las escalas clínicas para detectar el empeoramiento de la enfermedad en la ELA. En TTR-FAP, la pérdida de la unidad motora se compensa con el brote colateral de los axones terminales. La debilidad muscular y la atrofia muscular se retrasan en la evolución de la enfermedad y la afectación de la unidad motora no se detecta clínicamente en estadios tempranos de la enfermedad. Presumimos que la variación del MUNIX podría ser más sensible que las escalas clínicas y otros datos electrofisiológicos para detectar la modificación de la enfermedad en TTR-FAP.

El objetivo de este estudio exploratorio es probar la aplicabilidad de MUNIX y MRI como medidas tempranas para detectar la transición de TTR-FAP asintomático a sintomático.

En TTR-FAP sintomático determinaremos si los datos de MUNIX y MRI están relacionados con la deficiencia clínica y la discapacidad de los pacientes.

Se trata de un estudio exploratorio transversal. Si logramos demostrar que MRI y MUNIX pueden segregar portadores del gen de la mutación TTR sintomáticos versus asintomáticos, propondremos un estudio longitudinal con un seguimiento de más portadores del gen asintomático.

Se incluirán 10 controles sanos y 15 portadores del gen de la mutación TTR que comprende 5 portadores asintomáticos y 10 portadores sintomáticos. El tamaño de la muestra puede parecer pequeño, pero es similar a otros estudios publicados. Kollmer et al analizaron la neurografía por resonancia magnética en 13 TTR-FAP sintomáticos y 7 portadores de genes asintomáticos. En nuestro estudio sobre MUNIX en neuropatías inflamatorias, el análisis de 14 pacientes tuvo suficiente poder estadístico para demostrar que el MUNIX estaba relacionado con la discapacidad. Además, TTR-FAP es una enfermedad rara con una prevalencia de 1 en 100 000, por lo que tuvimos que adaptar el tamaño de la muestra a un estudio monocéntrico exploratorio. Además, los pacientes con TTR-FAP sintomáticos tienen marcapasos con frecuencia, lo que impide la evaluación por resonancia magnética y excluirá a los pacientes de este estudio.