A biomarkerek kiterjesztése a családi amiloid neuropátiában: MRI és motoros egység becslés elektrofiziológiai vizsgálattal

A családi amiloid neuropátiák (FAP) a tranthyretin gén (TTR) mutációja miatti örökletes betegség. Ezek a neuropátiák súlyosak és életveszélyesek. A kezelés tafamidiszon és májátültetésen alapul. Az RNAI-terápia klinikai vizsgálatai folyamatban vannak. A klinikai következmények elkerülése érdekében a kezelést időben el kell végezni.

A TTR mutáció tünetmentes hordozóját ma már a nagy TTR-FAP családban mutatták ki. A betegség kezdetének időpontja a betegek között meglehetősen változó, és nagyon nehezen megjósolható. A behatolás alacsony és hiányos. Becslések szerint ez 1,7%, illetve 69% a 30, illetve 90 éves korban a svéd lakosság körében. Nagyon nehéz felismerni azt a pillanatot, amikor a TTR mutációhordozó tünetté válik: a túl korai diagnózis a kezelés mellékhatásainak teszi ki a betegeket, a túl késői diagnózis pedig a betegség progressziójának és klinikai következményeknek.

A neurológiai monitorozás klinikai vizsgálatot, elektrofiziológiát és képalkotást foglal magában. Ezen eszközök szenzitivitása és specifitása nem elegendő, és új biomarkereket kell kifejlesztenünk, amelyek elég érzékenyek a kezelés alatti módosulások kimutatására, valamint arra a pillanatra, amikor a TTR mutációhordozó tünetivé válik. A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) jól értékeli a neuromuszkuláris betegségeket. Az ideg- és izommágnesezés transzfer a perifériás neuropátiák fogyatékosságával függ össze. A specifikus MRI protokollok lehetővé teszik az egészséges kontroll, a tünetmentes hordozó és a tünetmentes TTR mutáció hordozójának megkülönböztetését. Kollmer és munkatársai tanulmányában[9] 13 tünetmentes polyneuropathiában szenvedő és hét tünetmentes génhordozóban szenvedő beteg combján végeztek nagy felbontású mágneses rezonancia neurográfiát. Az átlagos proton spinsűrűség és a T2 relaxációs idő számszerűsítése szignifikánsan különbözött a tünetmentes és tünetmentes TTR mutációs génhordozókban.

Az elektrofiziológiai vizsgálat is jó eszköz a NAF értékelésére. A MUNIX egy olyan technika, amely lehetővé teszi egy izomban lévő motoros egységek számának becslését. A MUNIX-ot sportolók nagy populációjában és krónikus neurológiai betegségekben, például amiotrófiás laterális szklerózisban (ALS) és gyulladásos neuropátiákban alkalmazták. A MUNIX összefüggésben áll a krónikus gyulladásos neuropátiák fogyatékosságával, és a klinikai skáláknál érzékenyebb a betegség súlyosbodásának kimutatására ALS-ben. A TTR-FAP-ban a motoros egység elvesztését a terminális axonok kollaterális kihajtása kompenzálja. Az izomgyengeség és az izomsorvadás késik a betegség kialakulásában, és a motoros egység érintettsége klinikailag nem mutatható ki a betegség korai stádiumában. Feltételezzük, hogy a MUNIX variációja érzékenyebb lehet, mint a klinikai skálák és más elektrofiziológiai adatok a betegség TTR-FAP-ban történő módosulásának kimutatására.

Ennek a feltáró vizsgálatnak a célja a MUNIX és az MRI alkalmazhatóságának tesztelése a tünetmentes TTR-FAP-ból tünetmentessé való átmenet kimutatására.

A tünetekkel járó TTR-FAP során megvizsgáljuk, hogy a MUNIX és MRI adatok összefüggésben állnak-e a betegek klinikai hiányával és rokkantságával.

Ez egy transzverzális feltáró tanulmány. Ha sikerül igazolni, hogy az MRI és a MUNIX képes elkülöníteni a tünetmentes és tünetmentes TTR mutációs génhordozókat, akkor longitudinális vizsgálatot javasolunk tünetmentesebb génhordozók nyomon követésével.

Tartalmaz 10 egészséges kontrollt és 15 TTR mutációs génhordozót, amelyek 5 tünetmentes és 10 tünetmentes hordozót tartalmaznak. A minta mérete kicsinek tűnhet, de hasonló más publikált tanulmányokhoz. Kollmer és munkatársai mágneses rezonancia neurográfiát elemeztek 13 tünetmentes TTR-FAP-ban és 7 tünetmentes génhordozóban. A gyulladásos neuropátiákban szenvedő MUNIX-ról szóló tanulmányunkban 14 beteg elemzése elegendő statisztikai erővel rendelkezett annak bizonyítására, hogy a MUNIX rokkantsággal függ össze. Továbbá a TTR-FAP ritka betegség, melynek prevalenciája 1:100 000, ezért a mintanagyságot egy feltáró monocentrikus vizsgálathoz kellett igazítanunk. Ezenkívül a tünetekkel járó TTR-FAP betegek gyakran rendelkeznek pacemakerrel, amely megakadályozza az MRI értékelését, és kizárja a betegeket ebből a vizsgálatból.