Utöka biomarkörerna i familjär amyloid neuropati: MRT och uppskattning av motorenheter genom elektrofysiologisk studie

Familjär amyloidneuropati (FAP) är ärftlig sjukdom som beror på en mutation av trantyretingenen (TTR). Dessa neuropatier är allvarliga och livskrämmande. Behandlingen är baserad på tafamidis och levertransplantation. Kliniska prövningar av RNAI-terapi pågår. Behandling måste utföras tidigt för att undvika kliniska konsekvenser.

Asymptomatisk bärare av TTR-mutation detekteras nu i en stor TTR-FAP-familj. Tidpunkten för sjukdomens början är ganska varierande bland patienterna och mycket svår att förutsäga. Penetransen är låg och ofullständig. Den beräknas vara 1,7 % respektive 69 % vid 30 och 90 års ålder i den svenska befolkningen. Det är mycket svårt att upptäcka ögonblicket då en TTR-mutationsbärare blir symtomatisk: för tidig diagnos exponerar patienterna för biverkningar av behandlingen och för sen diagnos exponerar patienten för sjukdomsprogression och kliniska följder.

Neurologisk övervakning omfattar klinisk undersökning, elektrofysiologi och bildbehandling. Sensitiviteten och specificiteten hos dessa verktyg är inte tillräckliga och vi måste utveckla nya biomarkörer som är tillräckligt känsliga för att upptäcka modifieringar under behandling och det ögonblick då en TTR-mutationsbärare blir symptomatisk Magnetisk resonanstomografi (MRT) kan väl utvärdera neuromuskulära sjukdomar. Överföring av nerv- och muskelmagnetisering är relaterad till funktionsnedsättningen vid perifera neuropatier. Specifika MRT-protokoll tillåter att särskilja frisk kontroll, asymtomatisk bärare och symtomatisk bärare av TTR-mutation. I Kollmer et al-studie [9] användes högupplöst magnetisk resonansneurografi på låret på 13 patienter med symptomatisk polyneuropati och sju asymtomatiska genbärare. Kvantifiering av genomsnittlig protonspindensitet och T2-relaxationstid var signifikant olika i symptomatisk och asymtomatisk TTR-mutationsgenbärare.

Elektrofysiologisk undersökning är också ett bra verktyg för att utvärdera NAF. MUNIX är en teknik som gör det möjligt att uppskatta antalet motoriska enheter i en muskel. MUNIX har använts på en stor population av idrottare och vid kroniska neurologiska störningar som amyotrofisk lateralskleros (ALS) och inflammatoriska neuropatier. MUNIX är relaterat till funktionsnedsättningen vid kroniska inflammatoriska neuropatier, och det är känsligare än kliniska skalor för att upptäcka försämringen av sjukdomen vid ALS. I TTR-FAP kompenseras förlusten av motorenhet genom kollateral spiring av de terminala axonerna. Muskelsvaghet och muskelatrofi är försenade i utvecklingen av sjukdomen och involveringen av den motoriska enheten detekteras inte kliniskt i det tidiga skedet av sjukdomen. Vi antar att variationen av MUNIX kan vara känsligare än kliniska skalor och andra elektrofysiologiska data för att upptäcka modifiering av sjukdomen i TTR-FAP.

Syftet med denna explorativa studie är att testa användbarheten av MUNIX och MRI som tidiga mått för att upptäcka övergången från asymtomatisk till symtomatisk TTR-FAP.

I symtomatisk TTR-FAP kommer vi att avgöra om MUNIX- och MRI-data är relaterade till klinisk brist och funktionshinder hos patienterna.

Detta är en transversell explorativ studie. Om vi ​​lyckas påvisa att MRI och MUNIX kan separera symtomatiska kontra asymtomatiska TTR-mutationsgenbärare kommer vi att föreslå en longitudinell studie med uppföljning av mer asymtomatiska genbärare.

Kommer att inkluderas 10 friska kontroller och 15 TTR-mutationsgenbärare innefattande 5 asymtomatiska bärare och 10 symtomatiska bärare. Provstorleken kan se liten ut, men den liknar andra publicerade studier. Kollmer et al analyserade magnetisk resonansneurografi i 13 symtomatiska TTR-FAP och 7 asymtomatiska genbärare. I vår studie om MUNIX vid inflammatoriska neuropatier hade analysen av 14 patienter tillräckligt med statistisk kraft för att visa att MUNIX var relaterat till funktionsnedsättningen. Dessutom är TTR-FAP en sällsynt sjukdom med en prevalens på 1 på 100 000, så vi var tvungna att anpassa urvalsstorleken till en explorativ monocentrisk studie. Dessutom har symtomatiska TTR-FAP-patienter ofta pacemaker som förhindrar MRT-bedömning och kommer att utesluta patienter från denna studie.