Expandindo os biomarcadores na neuropatia amiloide familiar: ressonância magnética e estimativa da unidade motora por estudo eletrofisiológico

As neuropatias amilóides familiares (FAP) são doenças hereditárias devido a uma mutação do gene da trantirretina (TTR). Essas neuropatias são graves e assustadoras. O tratamento é baseado em tafamidis e transplante de fígado. Os ensaios clínicos da terapia com RNAI estão em andamento. O tratamento deve ser realizado precocemente para evitar consequências clínicas.

Os portadores assintomáticos da mutação TTR são agora detectados na grande família TTR-FAP. O tempo de início da doença é bastante variável entre os pacientes e muito difícil de prever. A penetrância é baixa e incompleta. Estima-se que seja respectivamente 1,7% e 69% na idade de 30 e 90 anos na população sueca. É muito difícil detectar o momento em que um portador da mutação TTR se torna sintomático: o diagnóstico precoce expõe o paciente a efeitos colaterais do tratamento e o diagnóstico tardio expõe o paciente à progressão da doença e sequelas clínicas.

O monitoramento neurológico compreende exame clínico, eletrofisiologia e imagem. A sensibilidade e a especificidade dessas ferramentas não são suficientes e temos que desenvolver novos biomarcadores sensíveis o suficiente para detectar modificações durante o tratamento e o momento em que um portador da mutação TTR se torna sintomático. A ressonância magnética (MRI) pode avaliar doenças neuromusculares. A transferência de magnetização nervosa e muscular está relacionada à incapacidade nas neuropatias periféricas. Protocolos específicos de ressonância magnética permitem distinguir controle saudável, portador assintomático e portador sintomático da mutação TTR. No estudo de Kollmer et al [9], neurografia por ressonância magnética de alta resolução foi aplicada na coxa de 13 pacientes com polineuropatia sintomática e sete portadores de genes assintomáticos. A quantificação da densidade média do spin do próton e do tempo de relaxamento T2 foi significativamente diferente em portadores do gene da mutação TTR sintomáticos e assintomáticos.

O exame eletrofisiológico também é uma boa ferramenta para avaliar o NAF. O MUNIX é uma técnica que permite estimar o número de unidades motoras em um músculo. MUNIX tem sido aplicado em grande população de atletas e em distúrbios neurológicos crônicos como Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e neuropatias inflamatórias. O MUNIX está relacionado à incapacidade nas neuropatias inflamatórias crônicas e é mais sensível que as escalas clínicas para detectar o agravamento da doença na ELA. Na TTR-FAP, a perda da unidade motora é compensada pelo brotamento colateral dos axônios terminais. A fraqueza muscular e a atrofia muscular são retardadas na evolução da doença e o envolvimento da unidade motora não é detectado clinicamente na fase inicial da doença. Nossa hipótese é que a variação do MUNIX poderia ser mais sensível do que escalas clínicas e outros dados eletrofisiológicos para detectar modificação da doença em TTR-FAP.

O objetivo deste estudo exploratório é testar a aplicabilidade do MUNIX e da ressonância magnética como medidas precoces para detectar a transição de TTR-FAP assintomático para sintomático.

Na PAF-TTR sintomática, determinaremos se os dados do MUNIX e da RM estão relacionados à deficiência clínica e incapacidade dos pacientes.

Trata-se de um estudo exploratório transversal. Se conseguirmos demonstrar que a RM e o MUNIX podem segregar portadores sintomáticos versus portadores assintomáticos do gene da mutação TTR, iremos propor um estudo longitudinal com acompanhamento de mais portadores assintomáticos do gene.

Serão incluídos 10 controles saudáveis ​​e 15 portadores do gene da mutação TTR compreendendo 5 portadores assintomáticos e 10 portadores sintomáticos. O tamanho da amostra pode parecer pequeno, mas é semelhante a outros estudos publicados. Kollmer et al analisaram a neurografia por ressonância magnética em 13 portadores sintomáticos de TTR-FAP e 7 assintomáticos. Em nosso estudo sobre MUNIX em neuropatias inflamatórias, a análise de 14 pacientes teve poder estatístico suficiente para demonstrar que o MUNIX estava relacionado com a incapacidade. Além disso, TTR-FAP é uma doença rara com prevalência de 1 em 100.000, portanto tivemos que adaptar o tamanho da amostra para um estudo exploratório monocêntrico. Além disso, pacientes sintomáticos com PAF-TTR frequentemente usam marca-passo, o que impede a avaliação por ressonância magnética e excluirá os pacientes deste estudo.