Uitbreiding van de biomarkers in familiale amyloïde neuropathie: schatting van MRI en motoreenheid door elektrofysiologische studie

Familiale amyloïde neuropathieën (FAP) zijn erfelijke ziekten als gevolg van een mutatie van het tranthyretine-gen (TTR). Deze neuropathieën zijn ernstig en levensbeangstigend. De behandeling is gebaseerd op tafamidis en levertransplantatie. Klinische onderzoeken naar RNAI-therapie zijn aan de gang. De behandeling moet vroeg worden uitgevoerd om klinische gevolgen te voorkomen.

Asymptomatische dragers van TTR-mutatie worden nu gedetecteerd in grote TTR-FAP-families. De tijd van het begin van de ziekte is nogal variabel onder de patiënten en erg moeilijk te voorspellen. De penetrantie is laag en onvolledig. Het wordt geschat op respectievelijk 1,7% en 69% op de leeftijd van 30 en 90 jaar in de Zweedse bevolking. Het is erg moeilijk om het moment te detecteren waarop een drager van een TTR-mutatie symptomatisch wordt: een te vroege diagnose stelt de patiënt bloot aan bijwerkingen van de behandeling en een te late diagnose stelt de patiënt bloot aan ziekteprogressie en klinische gevolgen.

Neurologische monitoring omvat klinisch onderzoek, elektrofysiologie en beeldvorming. De gevoeligheid en specificiteit van deze hulpmiddelen zijn niet voldoende en we moeten nieuwe biomarkers ontwikkelen die gevoelig genoeg zijn om modificaties tijdens behandeling te detecteren en het moment waarop een drager van een TTR-mutatie symptomatisch wordt Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) kan neuromusculaire ziekten goed evalueren. Zenuw- en spiermagnetisatieoverdracht houdt verband met de handicap bij perifere neuropathieën. Specifieke MRI-protocollen maken het mogelijk gezonde controle, asymptomatische drager en symptomatische drager van TTR-mutatie te onderscheiden. In de studie van Kollmer et al [9] werd magnetische resonantie-neurografie met hoge resolutie toegepast op de dij van 13 patiënten met symptomatische polyneuropathie en zeven asymptomatische gendragers. Kwantificering van gemiddelde protonspindichtheid en T2-relaxatietijd was significant verschillend in symptomatische en asymptomatische TTR-mutatiegendragers.

Elektrofysiologisch onderzoek is ook een goed hulpmiddel om NAF te evalueren. MUNIX is een techniek die het mogelijk maakt om het aantal motoreenheden in één spier te schatten. MUNIX is toegepast bij een grote populatie atleten en bij chronische neurologische aandoeningen zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS) en inflammatoire neuropathieën. MUNIX is gerelateerd aan de handicap bij chronische inflammatoire neuropathieën, en het is gevoeliger dan klinische schalen om de verergering van de ziekte bij ALS te detecteren. Bij TTR-FAP wordt het verlies van de motoreenheid gecompenseerd door collaterale ontspruiting van de terminale axonen. Spierzwakte en spieratrofie zijn vertraagd in de evolutie van de ziekte en de betrokkenheid van de motoreenheid wordt niet klinisch gedetecteerd in het vroege stadium van de ziekte. We veronderstellen dat de variatie van de MUNIX gevoeliger zou kunnen zijn dan klinische schalen en andere elektrofysiologische gegevens om modificatie van de ziekte in TTR-FAP te detecteren.

Het doel van deze verkennende studie is om de toepasbaarheid van MUNIX en MRI te testen als vroege maatregelen voor het detecteren van de overgang van asymptomatische naar symptomatische TTR-FAP.

Bij symptomatische TTR-FAP zullen we bepalen of MUNIX- en MRI-gegevens verband houden met klinische deficiëntie en invaliditeit van de patiënten.

Dit is een transversaal verkennend onderzoek. Als we erin slagen aan te tonen dat MRI en MUNIX symptomatische versus asymptomatische TTR-mutatiegendragers kunnen scheiden, zullen we een longitudinaal onderzoek voorstellen met een follow-up van meer asymptomatische gendragers.

Er zullen 10 gezonde controles en 15 TTR-mutatiegendragers worden opgenomen, waaronder 5 asymptomatische dragers en 10 symptomatische dragers. De steekproefomvang lijkt misschien klein, maar is vergelijkbaar met andere gepubliceerde onderzoeken. Kollmer et al analyseerden magnetische resonantie-neurografie in 13 symptomatische TTR-FAP en 7 asymptomatische gendragers. In onze studie over MUNIX bij inflammatoire neuropathieën had de analyse van 14 patiënten voldoende statistische kracht om aan te tonen dat de MUNIX verband hield met de handicap. Bovendien is TTR-FAP een zeldzame ziekte met een prevalentie van 1 op 100.000, dus moesten we de steekproefomvang aanpassen aan een verkennend monocentrisch onderzoek. Bovendien hebben symptomatische TTR-FAP-patiënten vaak een pacemaker die MRI-beoordeling verhindert en patiënten uitsluit van deze studie.