Espansione dei biomarcatori nella neuropatia amiloide familiare: risonanza magnetica e stima delle unità motorie mediante studio elettrofisiologico

Le neuropatie amiloidi familiari (FAP) sono malattie ereditarie dovute a una mutazione del gene della tranthyretina (TTR). Queste neuropatie sono gravi e spaventose per la vita. Il trattamento si basa sul tafamidis e sul trapianto di fegato. Gli studi clinici sulla terapia con RNAI sono in corso. Il trattamento deve essere eseguito precocemente per evitare conseguenze cliniche.

I portatori asintomatici della mutazione TTR sono ora rilevati nella grande famiglia TTR-FAP. Il tempo dell'inizio della malattia è abbastanza variabile tra i pazienti e molto difficile da prevedere. La penetranza è bassa e incompleta. Si stima che sia rispettivamente dell'1,7% e del 69% all'età di 30 e 90 anni nella popolazione svedese. È molto difficile individuare il momento in cui un portatore di mutazione TTR diventa sintomatico: una diagnosi troppo precoce espone i pazienti agli effetti collaterali del trattamento e una diagnosi troppo tardiva espone il paziente alla progressione della malattia e ai postumi clinici.

Il monitoraggio neurologico comprende l'esame clinico, l'elettrofisiologia e l'imaging. La sensibilità e la specificità di questi strumenti non sono sufficienti e dobbiamo sviluppare nuovi biomarcatori abbastanza sensibili da rilevare le modifiche in corso di trattamento e il momento in cui un portatore di mutazione TTR diventa sintomatico La risonanza magnetica (MRI) può ben valutare le malattie neuromuscolari. Il trasferimento di magnetizzazione nervosa e muscolare è correlato alla disabilità nelle neuropatie periferiche. Specifici protocolli di risonanza magnetica consentono di distinguere il controllo sano, il portatore asintomatico e il portatore sintomatico della mutazione TTR. Nello studio di Kollmer et al[9], la neurografia a risonanza magnetica ad alta risoluzione è stata applicata alla coscia di 13 pazienti con polineuropatia sintomatica e sette portatori genici asintomatici. La quantificazione della densità di spin protonica media e del tempo di rilassamento T2 era significativamente diversa nei portatori sintomatici e asintomatici del gene della mutazione TTR.

Anche l'esame elettrofisiologico è un buon strumento per valutare la NAF. MUNIX è una tecnica che permette di stimare il numero di unità motorie in un muscolo. MUNIX è stato applicato in un'ampia popolazione di atleti e nei disturbi neurologici cronici come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e le neuropatie infiammatorie. MUNIX è correlato alla disabilità nelle neuropatie infiammatorie croniche ed è più sensibile delle scale cliniche per rilevare il peggioramento della malattia nella SLA. In TTR-FAP, la perdita di unità motoria è compensata dalla germinazione collaterale degli assoni terminali. La debolezza muscolare e l'atrofia muscolare sono ritardate nell'evoluzione della malattia e il coinvolgimento dell'unità motoria non è clinicamente rilevato nella fase iniziale della malattia. Ipotizziamo che la variazione del MUNIX potrebbe essere più sensibile delle scale cliniche e di altri dati elettrofisiologici per rilevare la modifica della malattia in TTR-FAP.

L'obiettivo di questo studio esplorativo è testare l'applicabilità di MUNIX e MRI come misure precoci per rilevare la transizione da TTR-FAP asintomatica a sintomatica.

Nella TTR-FAP sintomatica determineremo se i dati MUNIX e MRI sono correlati alla carenza clinica e alla disabilità dei pazienti.

Questo è uno studio esplorativo trasversale. Se riusciremo a dimostrare che MRI e MUNIX possono segregare i portatori del gene della mutazione TTR sintomatici rispetto a quelli asintomatici, proporremo uno studio longitudinale con un follow-up di portatori del gene più asintomatici.

Saranno inclusi 10 controlli sani e 15 portatori del gene della mutazione TTR comprendenti 5 portatori asintomatici e 10 portatori sintomatici. La dimensione del campione può sembrare piccola, ma è simile ad altri studi pubblicati. Kollmer et al hanno analizzato la neurografia a risonanza magnetica in 13 portatori sintomatici di TTR-FAP e 7 portatori di geni asintomatici. Nel nostro studio su MUNIX nelle neuropatie infiammatorie, l'analisi di 14 pazienti aveva un potere statistico sufficiente per dimostrare che MUNIX era correlato alla disabilità. Inoltre, la TTR-FAP è una malattia rara con una prevalenza di 1 su 100.000, quindi abbiamo dovuto adattare la dimensione del campione a uno studio esplorativo monocentrico. Inoltre, i pazienti sintomatici con TTR-FAP hanno frequentemente pacemaker che impediscono la valutazione della risonanza magnetica e escluderanno i pazienti da questo studio.