Atezolizumab et cobimétinib dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatique, récurrent ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules métastatique ou récurrent histologiquement ou cytologiquement confirmé (toute histologie est autorisée)

  • La présence d'une mutation dans KRAS détectée par un test approuvé par la loi CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) est requise pour les patients inscrits dans la cohorte 1 ; la validation centrale n'est pas requise pour l'inscription
  • L'absence de mutation dans KRAS (KRAS sauvage) est requise pour les patients inclus dans la cohorte 2 ; la validation centrale n'est pas requise pour l'inscription, mais le statut de la mutation KRAS doit être connu, quelle que soit l'histologie

• Les patients doivent présenter une résistance primaire au traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1, administré en monothérapie ou en association avec d'autres agents ; les patients doivent avoir présenté une maladie évolutive dans les 6 mois (180 jours) suivant le début du traitement par un inhibiteur de PD-1/PD-L1

  • Le traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 n'a pas besoin d'être le traitement le plus récent avant l'inscription à l'étude
• Les patients présentant une altération sensibilisante de l'EGFR, de l'ALK ou du ROS1 sont éligibles à condition qu'ils aient connu une progression de la maladie ou une intolérance au traitement avec un inhibiteur approuvé de l'EGFR, de l'ALK ou du ROS1, respectivement ; les patients qui ont reçu des inhibiteurs expérimentaux peuvent être éligibles après discussion avec l'investigateur principal de l'étude (IP)
• Les patients doivent avoir une maladie se prêtant à une biopsie au trocart et être disposés à subir les biopsies de recherche requises
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique

• Âge >= 18 ans

  • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'atezolizumab en association avec le cobimetinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 2 500/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (cependant, les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique = < 3 x la limite supérieure de la normale [LSN] peuvent être inscrits)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN (AST et/ou ALT = < 5 x LSN pour les patients participation)
• Phosphatase alcaline =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique documentée ou des métastases osseuses)
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min/1,73 m^2 par Cockcroft-Gault
• Rapport institutionnel normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (aPTT) = < 1,5 x LSN ; (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine, doivent recevoir une dose stable)
• L'administration d'atezolizumab ou de cobimetinib peut avoir un effet indésirable sur la grossesse et présente un risque pour le fœtus humain, notamment de létalité embryonnaire ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois (150 jours) après la dernière dose de agent d'études; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables cliniquement significatifs (autres que l'alopécie) dus à un traitement anticancéreux antérieur
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée

• Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) sont exclus

  • Les patients atteints d'une maladie du SNC asymptomatique non traitée peuvent être recrutés, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    • Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC
    • Aucune métastase du tronc cérébral, du mésencéphale, du pont, de la moelle épinière, du cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasma)
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
    • Aucune exigence continue de dexaméthasone pour les maladies du SNC ; les patients recevant une dose stable d'anticonvulsivants sont autorisés
    • Aucune résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1

  • Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC traitées peuvent être recrutés, à condition que tous les critères énumérés ci-dessus soient remplis ainsi que les suivants :

    • Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
    • Aucun rayonnement stéréotaxique ou rayonnement du cerveau entier dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1
    • Étude radiographique de dépistage du SNC >= 4 semaines après la fin de la radiothérapie et >= 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes
• A une malignité concomitante connue qui devrait nécessiter un traitement actif dans les deux ans, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats d'efficacité et de sécurité de cette étude de l'avis de l'investigateur traitant ; le cancer superficiel de la vessie, les cancers de la peau autres que les mélanomes ou le cancer de la prostate de bas grade ne nécessitant pas de traitement ne doivent pas exclure la participation à cet essai
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à d'autres anticorps humains recombinants
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'atezolizumab ou au cobimetinib
• Antécédents de syndrome du QT long congénital ou d'intervalle QT corrigé (QTc) selon la formule de Fridericia > 450 msec dans les 28 jours suivant le cycle 1, jour 1
• Fraction d'éjection cardiaque inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) de l'établissement ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus basse, déterminée par échocardiogramme ou acquisition multiple (MUGA) dans les 4 semaines suivant le cycle 1, jour 1
• Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, de choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire
• Toute hémorragie ou événement hémorragique de grade 3 ou supérieur dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'anomalie neurologique ischémique réversible ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés des enzymes CYP3A4 ne sont pas éligibles ; ceux-ci comprennent le millepertuis ou l'hyperforine (puissant inducteur de l'enzyme CYP3A4) et le jus de pamplemousse (puissant inhibiteur de l'enzyme cytochrome P450 CYP3A4); les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement des textes médicaux de référence tels que le Physicians' Desk Reference pouvant également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose; foie gras; et maladie héréditaire du foie

  • Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-HBc [anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B] positif) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, l'anémie hémolytique auto-immune, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, le syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, flucinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'aclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; stéroïdes à forte puissance ou oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique ; des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
• Toute infection active importante nécessitant un traitement dans les 14 jours précédant le cycle 1, jour 1
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude

• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude et jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab

  • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars); les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude
• Épanchement pleural ou péricardique incontrôlé ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une tuberculose active (TB), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude, car l'atezolizumab et le cobimetinib devraient causer des dommages au fœtus s'ils sont utilisés pendant la grossesse ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le cobimetinib ou l'atezolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'un ou l'autre des traitements ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Incapacité ou refus d'avaler des pilules
• Antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale