Atezolizumab 和 Cobimetinib 治疗转移性、复发性或难治性非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 患者必须具有组织学或细胞学证实的转移性或复发性非小细胞肺癌（允许任何组织学）

  • 入组 1 的患者需要通过临床实验室改进法案 (CLIA) 批准的测定法检测到 KRAS 突变的存在；注册不需要集中验证
  • 入组 2 的患者需要 KRAS 突变（KRAS 野生型）；注册不需要中央验证，但无论组织学如何，都必须知道 KRAS 突变状态

• 患者必须对抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗具有原发性耐药，作为单一疗法或与其他药物联合使用；患者必须在开始使用 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗后的 6 个月（180 天）内出现疾病进展

  • 抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 疗法不需要是参加研究之前的最新疗法
• EGFR、ALK 或 ROS1 发生致敏性改变的患者符合条件，前提是他们经历过疾病进展或对已批准的 EGFR、ALK 或 ROS1 抑制剂的治疗不耐受；在与研究主要研究者 (PI) 讨论后，接受研究性抑制剂的患者可能符合条件
• 患者必须患有适合核心活检的疾病，并且愿意接受所需的研究活检
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）>= 20 mm（>= 2 cm） ) 通过胸部 X 光检查或通过临床检查通过 CT 扫描、MRI 或卡尺 >= 10 毫米（>= 1 厘米）

• 年龄 >= 18 岁

  • 由于目前没有关于阿替利珠单抗联合考比替尼用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 2,500/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 8 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（但是，血清胆红素水平 =< 3 x 正常上限 [ULN] 的已知吉尔伯特病患者可以入组）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x ULN（对于肝病患者，AST 和/或 ALT =< 5 x ULN参与）
• 碱性磷酸酶 =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于有记录的肝脏受累或骨转移的患者）
• 肌酐清除率 >= 30 mL/min/1.73 m^2 由 Cockcroft-Gault
• 机构标准化比率 (INR) 和部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN； （这仅适用于未接受治疗性抗凝的患者；接受治疗性抗凝的患者，如低分子肝素或华法林，剂量应稳定）
• atezolizumab 或 cobimetinib 的给药可能对妊娠有不利影响并对人类胎儿构成风险，包括胚胎致死率；有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及最后一剂后的 5 个月（150 天）内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）学习代理人；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验

排除标准：

• 由于先前的抗癌治疗而未从临床显着不良事件（脱发除外）中恢复的患者
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内使用任何研究药物进行治疗

• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）

  • 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以入组
  • 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）

• 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移的患者被排除在外

  • 如果满足以下所有标准，则可以招募无症状且未经治疗的 CNS 疾病患者：

    • 中枢神经系统以外的可评估或可测量疾病
    • 无脑干、中脑、脑桥、延髓、小脑或视神经器官（视神经和视交叉）10 mm 范围内的转移
    • 无颅内出血或脊髓出血病史
    • 中枢神经系统疾病无需持续使用地塞米松；允许使用稳定剂量的抗惊厥药的患者
    • 第 1 周期第 1 天前 28 天内未进行神经外科切除术或脑活检

  • 如果满足上面列出的所有标准以及以下条件，则可以招募无症状的 CNS 转移患者：

    • 放射学证明在完成 CNS 导向治疗后有所改善，并且没有证据表明在完成 CNS 导向治疗和筛选放射学研究之间存在中间进展
    • 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内没有进行立体定向放射或全脑放射
    • 筛查 CNS 放射学研究 >= 放射治疗完成后 4 周和皮质类固醇停止后 >= 2 周
• 患有已知的并发恶性肿瘤，预计在两年内需要积极治疗，或者治疗研究者认为可能会干扰对本研究疗效和安全性结果的解释；不需要治疗的浅表性膀胱癌、非黑色素瘤皮肤癌或低级别前列腺癌不应排除参与本试验
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏
• 归因于与 atezolizumab 或 cobimetinib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 先天性长 QT 综合征史或第 1 周期第 1 天 28 天内按 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTc) > 450 毫秒
• 心脏射血分数低于机构正常下限 (LLN) 或低于 50%，以较低者为准，在第 1 周期第 1 天的 4 周内通过超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描确定
• 眼科检查中视网膜病变的病史或证据被认为是神经感觉性视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素
• 开始研究治疗前 4 周内发生任何 3 级或以上的出血或出血事件
• 研究治疗开始前 6 个月内有中风、可逆性缺血性神经缺陷或短暂性脑缺血发作史
• 接受任何 CYP3A4 酶强或中度抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格；这些包括圣约翰草或金丝桃素（有效的 CYP3A4 酶诱导剂）和葡萄柚汁（有效的细胞色素 P450 CYP3A4 酶抑制剂）；由于这些药剂的清单不断变化，因此定期查阅医学参考文献很重要，例如 Physicians' Desk Reference 也可能提供此信息；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品

• 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化;脂肪肝;和遗传性肝病

  • 过去或已解决乙型肝炎感染的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阴性且抗 HBc [乙型肝炎核心抗原抗体] 抗体检测呈阳性）符合条件
  • 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格

• 自身免疫性疾病的病史或风险，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、贝尔麻痹、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎

  • 有自身免疫性甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能符合条件
  • 接受稳定胰岛素治疗的 1 型糖尿病患者可能符合条件

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性白癜风的患者仅具有皮肤病学表现（例如，银屑病关节炎患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

    • 银屑病患者必须进行基线眼科检查以排除眼部表现
    • 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇（例如氢化可的松 2.5%、丁酸氢化可的松 0.1%、氟轻松 0.01%、地奈德 0.05%、丙酸阿氯米松 0.05%）
    • 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）
• 特发性肺纤维化、肺炎（包括药源性肺炎）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等）病史，或胸部计算机断层扫描（CT）筛查活动性肺炎的证据；允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
• 在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内需要治疗的任何显着活动性感染
• 在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行过重大外科手术，或预计在研究过程中需要进行重大外科手术

• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接种这种减毒活疫苗，并且在最后一剂 atezolizumab 给药后最多 5 个月内接种

  • 只应在流感季节（约十月至三月）接种流感疫苗；患者不得在第 1 周期前 4 周内、第 1 天或研究期间的任何时间接种减毒活流感疫苗
• 无法控制的胸腔积液或心包积液或需要反复引流的腹水
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、活动性结核病 (TB)、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为如果在怀孕期间使用 atezolizumab 和 cobimetinib 预计会对胎儿造成伤害；因为母体接受考比替尼或阿特珠单抗治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，如果母体接受任何一种治疗，应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 无法或不愿吞服药片
• 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的病症的病史