Атезолизумаб и кобиметиниб в лечении пациентов с метастатическим, рецидивирующим или рефрактерным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (допускается любая гистология)

  • Наличие мутации в KRAS, обнаруженной с помощью анализа, одобренного Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), требуется для пациентов, включенных в когорту 1; центральная проверка не требуется для регистрации
  • Отсутствие мутации в KRAS (дикий тип KRAS) требуется для пациентов, включенных в когорту 2; центральная валидация не требуется для регистрации, но статус мутации KRAS должен быть известен независимо от гистологии

• Пациенты должны иметь первичную резистентность к терапии анти-PD-1 или анти-PD-L1, назначаемой в виде монотерапии или в комбинации с другими агентами; пациенты должны иметь прогрессирующее заболевание в течение 6 месяцев (180 дней) после начала лечения ингибитором PD-1/PD-L1.

  • Терапия анти-PD-1 или анти-PD-L1 не обязательно должна быть самой последней терапией перед включением в исследование.
• Пациенты с сенсибилизирующим изменением EGFR, ALK или ROS1 имеют право на участие, если у них наблюдается прогрессирование заболевания или непереносимость лечения одобренным ингибитором EGFR, ALK или ROS1 соответственно; пациенты, получавшие исследуемые ингибиторы, могут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем исследования (PI).
• У пациентов должно быть заболевание, поддающееся биопсии, и они должны быть готовы пройти необходимые исследовательские биопсии.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) при КТ, МРТ или штангенциркуле при клиническом обследовании

• Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 2500/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x верхняя граница нормы [ULN])
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (AST и/или ALT = < 5 x ULN для пациентов с печенью участие)
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта
• Институциональное нормализованное отношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (aPTT) = < 1,5 x ULN; (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны получать стабильную дозу)
• Введение атезолизумаба или кобиметиниба может оказать неблагоприятное влияние на течение беременности и представляет риск для плода человека, включая эмбриолетальность; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после приема последней дозы исследовательский агент; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от клинически значимых нежелательных явлений (кроме алопеции) из-за предшествующей противораковой терапии.
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.

• Исключаются пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС).

  • Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев:

    • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
    • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
    • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов
    • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Нет стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Имеет известное сопутствующее злокачественное новообразование, которое, как ожидается, потребует активного лечения в течение двух лет или может повлиять на интерпретацию результатов эффективности и безопасности этого исследования, по мнению лечащего исследователя; поверхностный рак мочевого пузыря, немеланомный рак кожи или рак предстательной железы низкой степени злокачественности, не требующий терапии, не должны исключать участие в этом исследовании.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к атезолизумабу или кобиметинибу.
• История врожденного синдрома удлиненного интервала QT или скорректированного интервала QT (QTc) по формуле Фридериции > 450 мс в течение 28 дней цикла 1, день 1
• Фракция сердечного выброса ниже установленного нижнего предела нормы (LLN) или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже, по данным эхокардиограммы или сканирования с множественным входом (MUGA) в течение 4 недель цикла 1, день 1
• История или доказательства патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.
• Любое кровоизлияние или кровотечение степени 3 или выше в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• История инсульта, обратимого ишемического неврологического дефекта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами ферментов CYP3A4, не допускаются; к ним относятся зверобой продырявленный или гиперфорин (мощный индуктор фермента CYP3A4) и грейпфрутовый сок (мощный ингибитор фермента цитохрома P450 CYP3A4); поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к медицинским справочным текстам, таким как настольный справочник врачей, который также может содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Любая значительная активная инфекция, требующая лечения в течение 14 дней до цикла 1, день 1
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• Неконтролируемый плевральный или перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, активный туберкулез (ТБ), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ожидается, что и атезолизумаб, и кобиметиниб могут нанести вред плоду при применении во время беременности; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кобиметинибом или атезолизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится любой из этих терапий; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Неспособность или нежелание глотать таблетки
• Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.