Atezolizumab och Cobimetinib vid behandling av patienter med metastaserad, återkommande eller refraktär icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande eller återkommande icke-småcellig lungcancer (all histologi är tillåten)

  • Närvaro av en mutation i KRAS som upptäckts av en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkänd analys krävs för patienter som är inskrivna i kohort 1; central validering krävs inte för registrering
  • Frånvaro av en mutation i KRAS (KRAS-vildtyp) krävs för patienter inskrivna i kohort 2; central validering krävs inte för inskrivning men KRAS-mutationsstatus måste vara känd, oavsett histologi

• Patienter måste ha primär resistens mot anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapi, givet som monoterapi eller i kombination med andra medel; patienter måste ha upplevt progressiv sjukdom inom 6 månader (180 dagar) efter att behandlingen påbörjats med en PD-1/PD-L1-hämmare

  • Anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapi behöver inte vara den senaste behandlingen före studieregistreringen
• Patienter med en sensibiliserande förändring i EGFR, ALK eller ROS1 är berättigade förutsatt att de har upplevt sjukdomsprogression eller intolerans mot behandling med en godkänd EGFR-, ALK- eller ROS1-hämmare, respektive; patienter som har fått prövningshämmare kan vara berättigade efter diskussion med studiens huvudprövare (PI)
• Patienter måste ha sjukdomar som är mottagliga för kärnbiopsi och vara villiga att genomgå de forskningsbiopsier som krävs
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) genom lungröntgen eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-skanning, MRI eller mätok vid klinisk undersökning

• Ålder >= 18 år

  • Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av atezolizumab i kombination med cobimetinib hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara berättigade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 2 500/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x övre normalgräns [ULN] inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN (ASAT och/eller ALAT =< 5 x ULN för patienter med lever medverkan)
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med dokumenterad leverpåverkan eller benmetastaser)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• Institutional normalized ratio (INR) och partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN; (detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulation; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin, bör ha en stabil dos)
• Administrering av atezolizumab eller cobimetinib kan ha en negativ effekt på graviditeten och utgöra en risk för det mänskliga fostret, inklusive embryodödlighet; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 5 månader (150 dagar) efter den sista dosen av studieagent; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från kliniskt signifikanta biverkningar (andra än alopeci) på grund av tidigare anti-cancerbehandling
• Behandling med valfritt prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten

• Patienter med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) är uteslutna

  • Patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS
    • Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm från den optiska apparaten (synnerver och chiasm)
    • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
    • Inget pågående krav på dexametason för CNS-sjukdom; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi inom 28 dagar före cykel 1, dag 1

  • Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

    • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
    • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före cykel 1, dag 1
    • Screening CNS-röntgenstudie >= 4 veckor från avslutad strålbehandling och >= 2 veckor från utsättande av kortikosteroider
• Har en känd samtidig malignitet som förväntas kräva aktiv behandling inom två år, eller kan störa tolkningen av effekten och säkerhetsresultaten av denna studie enligt den behandlande utredarens uppfattning; ytlig blåscancer, icke-melanom hudcancer eller låggradig prostatacancer som inte kräver behandling bör inte utesluta deltagande i denna studie
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som atezolizumab eller cobimetinib
• Historik med medfött långt QT-syndrom eller korrigerat QT-intervall (QTc) av Fridericia Formula > 450 msek inom 28 dagar efter cykel 1, dag 1
• Hjärtutdrivningsfraktion under institutionell nedre normalgräns (LLN) eller under 50 %, beroende på vilket som är lägst, enligt ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning inom 4 veckor efter cykel 1, dag 1
• Anamnes på eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning, central serös korioretinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration
• Varje blödning eller blödning av grad 3 eller högre inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Anamnes med stroke, reversibel ischemisk neurologisk defekt eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före påbörjad studiebehandling
• Patienter som får några mediciner eller substanser som är starka eller måttliga hämmare eller inducerare av CYP3A4-enzymer är inte berättigade; dessa inkluderar johannesört eller hyperforin (kraftig CYP3A4-enzyminducerare) och grapefruktjuice (kraftig cytokrom P450 CYP3A4-enzymhämmare); eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera medicinska referenstexter, såsom Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, autoimmun hemolytisk anemi, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom, Bell's syndrom, Bell's multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet; historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten
• Alla betydande aktiva infektioner som kräver behandling inom 14 dagar före cykel 1, dag 1
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars); patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien
• Okontrollerad pleura eller perikardiell effusion eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, aktiv tuberkulos (TB), symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom både atezolizumab och cobimetinib förväntas orsaka fosterskador om de används under graviditet; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med cobimetinib eller atezolizumab, bör amningen avbrytas om modern behandlas med någon av behandlingen; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Oförmåga eller ovilja att svälja piller
• Anamnes med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption