Atezolizumab und Cobimetinib bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem, rezidivierendem oder refraktärem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten oder rezidivierenden nicht-kleinzelligen Lungenkrebs haben (jede Histologie ist zulässig)

  • Das Vorhandensein einer Mutation in KRAS, die durch einen vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zugelassenen Assay nachgewiesen wurde, ist für Patienten erforderlich, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden; Eine zentrale Validierung ist für die Einschreibung nicht erforderlich
  • Das Fehlen einer Mutation in KRAS (KRAS-Wildtyp) ist für Patienten erforderlich, die in Kohorte 2 aufgenommen wurden; Eine zentrale Validierung ist für die Einschreibung nicht erforderlich, aber der KRAS-Mutationsstatus muss unabhängig von der Histologie bekannt sein

• Die Patienten müssen eine primäre Resistenz gegen eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie aufweisen, die als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht wird; Patienten müssen innerhalb von 6 Monaten (180 Tagen) nach Beginn der Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-Hemmer eine progressive Erkrankung erfahren haben

  • Eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie muss nicht die letzte Therapie vor Studieneinschluss sein
• Patienten mit einer sensibilisierenden Veränderung von EGFR, ALK oder ROS1 sind förderfähig, sofern bei ihnen eine Krankheitsprogression oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit einem zugelassenen EGFR-, ALK- oder ROS1-Inhibitor aufgetreten ist; Patienten, die Prüfinhibitoren erhalten haben, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) infrage kommen
• Die Patienten müssen eine für eine Stanzbiopsie geeignete Krankheit haben und bereit sein, sich den erforderlichen Forschungsbiopsien zu unterziehen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung

• Alter >= 18 Jahre

  • Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Cobimetinib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 2.500/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x Obergrenze des Normalwerts [ULN] aufweisen, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (AST und/oder ALT = < 5 x ULN für Patienten mit Leber Beteiligung)
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit nachgewiesener Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• Institutionelles normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN; (dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation, wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin, erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten)
• Die Verabreichung von Atezolizumab oder Cobimetinib kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis von Studienagent; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen (außer Alopezie) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt

• Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind ausgeschlossen

  • Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
    • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt
    • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
    • ZNS-Röntgenscreeningstudie >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
• Hat eine bekannte gleichzeitige Malignität, die voraussichtlich innerhalb von zwei Jahren eine aktive Behandlung erfordert oder die Interpretation der Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse dieser Studie nach Meinung des behandelnden Prüfarztes beeinträchtigen kann; oberflächlicher Blasenkrebs, nicht-melanozytärer Hautkrebs oder niedriggradiger Prostatakrebs, der keine Therapie erfordert, sollte die Teilnahme an dieser Studie nicht ausschließen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Atezolizumab oder Cobimetinib zurückzuführen sind
• Anamnestisches angeborenes langes QT-Syndrom oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) nach Fridericia-Formel > 450 ms innerhalb von 28 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1
• Herzauswurffraktion unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist, wie durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 4 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1, bestimmt
• Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung, zentrale seröse Chorioretinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration gilt
• Jede Hämorrhagie oder jedes Blutungsereignis Grad 3 oder höher innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Schlaganfall in der Anamnese, reversibler ischämischer neurologischer Defekt oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4-Enzymen sind, sind nicht geeignet; dazu gehören Johanniskraut oder Hyperforin (starker CYP3A4-Enzyminduktor) und Grapefruitsaft (starker Cytochrom-P450-CYP3A4-Enzyminhibitor); Da sich die Listen dieser Wirkstoffe ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig medizinische Referenztexte zu konsultieren, wie z. B. die Physicians' Desk Reference, die diese Informationen ebenfalls enthalten kann; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, autoimmune hämolytische Anämie, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Jede signifikante aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, behandelt werden muss
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Unkontrollierter Pleura- oder Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, aktive Tuberkulose (TB), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da erwartet wird, dass sowohl Atezolizumab als auch Cobimetinib den Fötus schädigen, wenn sie während der Schwangerschaft angewendet werden; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Cobimetinib oder Atezolizumab besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit einer der beiden Therapien behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
• Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde