Atetsolitsumabi ja kobimetinibi hoidettaessa potilaita, joilla on metastasoitunut, uusiutuva tai refraktorinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai uusiutuva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (kaikki histologiat ovat sallittuja)

  • Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -hyväksytyssä määrityksessä havaittu KRAS-mutaatio vaaditaan kohorttiin 1 ilmoittautuneilta potilailta; Ilmoittautumiseen ei vaadita keskitettyä vahvistusta
  • Mutaatioiden puuttuminen KRAS:ssa (KRAS villityyppi) vaaditaan potilailta, jotka on otettu kohorttiin 2; Keskitettyä validointia ei vaadita ilmoittautumiseen, mutta KRAS-mutaatiostatus on tiedettävä histologiasta riippumatta

• Potilailla on oltava ensisijainen resistenssi anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidolle, joka annetaan monoterapiana tai yhdistelmänä muiden aineiden kanssa; potilailla on täytynyt olla etenevä sairaus 6 kuukauden (180 päivän) kuluessa PD-1/PD-L1-estäjähoidon aloittamisesta

  • Anti-PD-1- tai anti-PD-L1-hoidon ei tarvitse olla viimeisin hoito ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on herkistävä muutos EGFR:ssä, ALK:ssa tai ROS1:ssä, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat kokeneet sairauden etenemistä tai he eivät siedä hoitoa hyväksytyllä EGFR-, ALK- tai ROS1-estäjillä, vastaavasti; potilaat, jotka ovat saaneet tutkimusinhibiittoreita, voivat olla kelvollisia tutkimuksen päätutkijan (PI) kanssa keskusteltuaan.
• Potilailla on oltava sairaus, joka voidaan tehdä ydinbiopsiaan, ja heidän on oltava valmiita ottamaan vaaditut tutkimusbiopsiat
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm (>= 2 cm) ) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>= 1 cm) TT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen perusteella

• Ikä >= 18 vuotta

  • Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja atetsolitsumabin käytöstä yhdessä kobimetinibin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 2500/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 8 g/dl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso = < 3 x normaalin yläraja [ULN], voidaan kuitenkin ottaa mukaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x ULN (AST ja/tai ALT = < 5 x ULN maksapotilailla osallistuminen)
• Alkalinen fosfataasi = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN potilailla, joilla on dokumentoitu maksan tai luumetastaaseja)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min/1,73 m^2, kirjoittanut Cockcroft-Gault
• Institutionaalinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN; (tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota; potilaiden, jotka saavat terapeuttisia antikoagulantteja, kuten pienimolekyylipainoista hepariinia tai varfariinia, tulee olla vakaalla annoksella)
• Atetsolitsumabin tai kobimetinibin anto voi vaikuttaa haitallisesti raskauteen ja aiheuttaa riskin ihmissikiölle, mukaan lukien alkiokuolleisuus; hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 5 kuukautta (150 päivää) viimeisen annoksen jälkeen. tutkimus agentti; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet kliinisesti merkittävistä haittatapahtumista (muista kuin kaljuuntumisesta) aiemman syöpähoidon vuoksi
• Hoito millä tahansa tutkimusaineella 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivä 1

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan.
  • Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta

• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät sisälly

  • Potilaita, joilla on oireeton hoitamaton keskushermostosairaus, voidaan ottaa mukaan, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    • Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella
    • Ei etäpesäkkeitä aivorungossa, keskiaivoissa, ponissa, ydinytimessä, pikkuaivoissa tai 10 mm:n etäisyydellä näkölaitteesta (näköhermot ja kiasmi)
    • Ei aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa
    • Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille keskushermostosairauteen; potilaat, jotka saavat vakaan annoksen kouristuslääkkeitä, ovat sallittuja
    • Ei neurokirurgista resektiota tai aivobiopsiaa 28 päivää ennen sykliä 1, päivää 1

  • Potilaita, joilla on oireettomia hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voidaan ottaa mukaan, mikäli kaikki yllä luetellut kriteerit täyttyvät sekä seuraavat:

    • Radiografinen osoitus paranemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä
    • Ei stereotaktista säteilyä tai koko aivojen säteilyä 28 päivää ennen sykliä 1, päivä 1
    • Keskushermoston seulontatutkimus >= 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä ja >= 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta
• hänellä on tunnettu samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, jonka odotetaan vaativan aktiivista hoitoa kahden vuoden kuluessa, tai se voi häiritä tämän tutkimuksen tehokkuuden ja turvallisuuden tulosten tulkintaa hoitavan tutkijan mielestä; pinnallinen virtsarakon syöpä, ei-melanooma-ihosyöpä tai matala-asteinen eturauhassyöpä, joka ei vaadi hoitoa, ei saisi sulkea pois osallistumista tähän tutkimukseen
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanteille ihmisen vasta-aineille
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atetsolitsumabi tai kobimetinibi
• Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai Fridericia Formula -korjattu QT-aika (QTc) > 450 ms 28 päivän sisällä kierrosta 1, päivä 1
• Sydämen ejektiofraktio alle laitoksen normaalin alarajan (LLN) tai alle 50 % sen mukaan kumpi on pienempi, määritettynä sydämen kaikututkimuksella tai moniportaisella hankinnalla (MUGA) 4 viikon sisällä syklistä 1, päivä 1
• Aiempi verkkokalvon patologia tai näyttöä silmän tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen, sentraalisen seroosin korioretinopatian, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä
• Mikä tahansa asteen 3 tai korkeampi verenvuototapahtuma 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiemmin aivohalvaus, palautuva iskeeminen neurologinen vika tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita tai kohtalaisia ​​CYP3A4-entsyymien estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. näitä ovat mäkikuisma tai hyperforiini (voimakas CYP3A4-entsyymin indusoija) ja greippimehu (voimakas sytokromi P450 CYP3A4-entsyymin estäjä); koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tutustua säännöllisesti lääketieteellisiin viiteteksteihin, kuten Physicians' Desk Reference, joka voi myös tarjota näitä tietoja; osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote

• Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus

  • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (jolla on negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B:n ydinantigeenille]) ovat kelvollisia.
  • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.

• Aiempi autoimmuunisairaus tai sen riski, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, autoimmuuni hemolyyttinen anemia, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, voivat olla kelvollisia

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois), ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    • Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta (BSA)
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, flusinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, aklometasonidipropionaatti 0,05 %)
    • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoiva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Mikä tahansa merkittävä aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa 14 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivä 1
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana

• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen antaminen tutkimuksen aikana ja enintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

  • Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana (noin lokakuusta maaliskuuhun); potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta 4 viikon aikana ennen sykliä 1, päivää 1 tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana
• Hallitsematon pleura- tai perikardiaalinen effuusio tai askites, joka vaatii toistuvia tyhjennystoimenpiteitä
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, aktiivinen tuberkuloosi (TB), oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska sekä atetsolitsumabin että kobimetinibin odotetaan aiheuttavan sikiölle haittaa, jos niitä käytetään raskauden aikana. koska äidin kobimetinibillä tai atetsolitsumabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan jommallakummalla hoidolla. nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä
• Aiempi imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsisi enteraalista imeytymistä