Atezolizumab en cobimetinib bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde, recidiverende of refractaire niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of recidiverende niet-kleincellige longkanker hebben (elke histologie is toegestaan)

  • Aanwezigheid van een mutatie in KRAS zoals gedetecteerd door een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) goedgekeurde assay is vereist voor patiënten die zijn ingeschreven in cohort 1; centrale validatie is niet vereist voor inschrijving
  • Afwezigheid van een mutatie in KRAS (wildtype KRAS) is vereist voor patiënten die zijn ingeschreven in cohort 2; centrale validatie is niet vereist voor inschrijving, maar de KRAS-mutatiestatus moet bekend zijn, ongeacht de histologie

• Patiënten moeten primair resistent zijn tegen anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie, gegeven als monotherapie of in combinatie met andere middelen; patiënten moeten progressieve ziekte hebben doorgemaakt binnen 6 maanden (180 dagen) na aanvang van de behandeling met een PD-1/PD-L1-remmer

  • Anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie hoeft niet de meest recente therapie te zijn voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënten met een sensibiliserende verandering in EGFR, ALK of ROS1 komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze ziekteprogressie of intolerantie hebben ervaren voor behandeling met respectievelijk een goedgekeurde EGFR-, ALK- of ROS1-remmer; patiënten die onderzoeksremmers hebben gekregen, kunnen in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker (PI) van het onderzoek
• Patiënten moeten een ziekte hebben die vatbaar is voor kernbiopsie en bereid zijn om de vereiste onderzoeksbiopten te ondergaan
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) door thoraxfoto of als >= 10 mm (>= 1 cm) met CT-scan, MRI of schuifmaat door klinisch onderzoek

• Leeftijd >= 18 jaar

  • Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van atezolizumab in combinatie met cobimetinib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 2.500/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met een bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel hebben =< 3 x bovengrens van normaal [ULN] kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST en/of ALT =< 5 x ULN voor patiënten met betrokkenheid)
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen)
• Creatinineklaring >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 door Cockcroft-Gault
• Institutionele genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN; (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met een laag molecuulgewicht of warfarine, moeten een stabiele dosis krijgen)
• Toediening van atezolizumab of cobimetinib kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryoletaliteit; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis van studieagent; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van klinisch significante bijwerkingen (anders dan alopecia) als gevolg van eerdere antikankertherapie
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan

• Patiënten met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn uitgesloten

  • Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (optische zenuwen en chiasma)
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
    • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan
    • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovengenoemde criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
    • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
    • Screening CZS radiografisch onderzoek >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
• een bekende gelijktijdige maligniteit heeft die naar verwachting binnen twee jaar actieve behandeling vereist, of die volgens de behandelend onderzoeker de interpretatie van de werkzaamheids- en veiligheidsresultaten van dit onderzoek kan verstoren; oppervlakkige blaaskanker, niet-melanome huidkanker of laaggradige prostaatkanker waarvoor geen behandeling nodig is, mogen deelname aan deze studie niet uitsluiten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als atezolizumab of cobimetinib
• Geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerd QT-interval (QTc) door Fridericia Formula > 450 msec binnen 28 dagen na cyclus 1, dag 1
• Cardiale ejectiefractie onder de institutionele ondergrens van normaal (LLN) of onder 50%, welke van de twee het laagst is, zoals bepaald door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan binnen 4 weken na cyclus 1, dag 1
• Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie
• Elke bloeding of bloeding van graad 3 of hoger binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorgeschiedenis van beroerte, reversibel ischemisch neurologisch defect of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke of matige remmers of inductoren van CYP3A4-enzymen zijn, komen niet in aanmerking; deze omvatten sint-janskruid of hyperforine (krachtige CYP3A4-enzyminductor) en grapefruitsap (krachtige cytochroom P450 CYP3A4-enzymremmer); omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig medische referentieteksten te raadplegen, zoals de Physicians' Desk Reference kan deze informatie ook verstrekken; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product

• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, auto-immuun hemolytische anemie, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Bell's palsy, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, flucinolon 0,01%, desonide 0,05%, aclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Elke significante actieve infectie die behandeling vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Ongecontroleerde pleurale of pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, actieve tuberculose (tbc), symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat zowel atezolizumab als cobimetinib naar verwachting schade aan de foetus zullen veroorzaken bij gebruik tijdens de zwangerschap; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cobimetinib of atezolizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met een van beide therapieën wordt behandeld; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Onvermogen of onwil om pillen te slikken
• Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren