Atezolizumab y cobimetinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico, recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente confirmado histológica o citológicamente (se permite cualquier histología)

  • Se requiere la presencia de una mutación en KRAS detectada por un ensayo aprobado por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA) para los pacientes inscritos en la cohorte 1; no se requiere validación central para la inscripción
  • Se requiere la ausencia de una mutación en KRAS (KRAS de tipo salvaje) para los pacientes inscritos en la cohorte 2; no se requiere validación central para la inscripción, pero se debe conocer el estado de mutación de KRAS, independientemente de la histología

• Los pacientes deben tener resistencia primaria a la terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1, administrada como monoterapia o en combinación con otros agentes; los pacientes deben haber experimentado una enfermedad progresiva dentro de los 6 meses (180 días) de iniciar el tratamiento con un inhibidor de PD-1/PD-L1

  • La terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 no necesita ser la terapia más reciente antes de la inscripción en el estudio
• Los pacientes con una alteración sensibilizante en EGFR, ALK o ROS1 son elegibles siempre que hayan experimentado progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento con un inhibidor aprobado de EGFR, ALK o ROS1, respectivamente; los pacientes que han recibido inhibidores en investigación pueden ser elegibles luego de discutirlo con el investigador principal del estudio (PI)
• Los pacientes deben tener una enfermedad susceptible de biopsia central y estar dispuestos a someterse a las biopsias de investigación requeridas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico

• Edad >= 18 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de atezolizumab en combinación con cobimetinib en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 2500/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica = < 3 x límite superior normal [LSN])
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN (AST y/o ALT = < 5 x ULN para pacientes con intervención)
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault
• Índice normalizado institucional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) = < 1,5 x LSN; (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben recibir una dosis estable)
• La administración de atezolizumab o cobimetinib puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis de agente de estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos clínicamente significativos (aparte de la alopecia) debido a una terapia anticancerígena previa
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.

• Se excluyen los pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC)

  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos
    • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Tiene una neoplasia maligna concurrente conocida que se espera que requiera tratamiento activo dentro de dos años, o puede interferir con la interpretación de los resultados de eficacia y seguridad de este estudio en opinión del investigador tratante; el cáncer de vejiga superficial, los cánceres de piel no melanoma o el cáncer de próstata de bajo grado que no requieren tratamiento no deben excluir la participación en este ensayo
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a atezolizumab o cobimetinib
• Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido (QTc) por Fridericia Formula > 450 ms dentro de los 28 días del ciclo 1, día 1
• Fracción de eyección cardíaca por debajo del límite inferior normal institucional (LLN) o por debajo del 50 %, lo que sea menor, según lo determinado por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de las 4 semanas del ciclo 1, día 1
• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico de grado 3 o superior dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de las enzimas CYP3A4 no son elegibles; estos incluyen hierba de San Juan o hiperforina (potente inductor de la enzima CYP3A4) y jugo de toronja (potente inhibidor de la enzima citocromo P450 CYP3A4); debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente los textos médicos de referencia, como el Physicians' Desk Reference, que también puede proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, anemia hemolítica autoinmune, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Cualquier infección activa significativa que requiera tratamiento dentro de los 14 días anteriores al ciclo 1, día 1
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo); los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio
• Derrame pleural o pericárdico no controlado o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, tuberculosis (TB) activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se espera que tanto atezolizumab como cobimetinib causen daño fetal si se usan durante el embarazo; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cobimetinib o atezolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cualquiera de los dos tratamientos; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
• Antecedentes de síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción enteral