Atezolizumabe e Cobimetinibe no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Metastático, Recorrente ou Refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas metastático ou recorrente confirmado histológica ou citologicamente (qualquer histologia é permitida)

  • A presença de uma mutação no KRAS detectada por um ensaio aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) é necessária para pacientes inscritos na coorte 1; validação central não é necessária para inscrição
  • A ausência de uma mutação em KRAS (tipo selvagem de KRAS) é necessária para pacientes inscritos na coorte 2; a validação central não é necessária para inscrição, mas o status da mutação KRAS deve ser conhecido, independentemente da histologia

• Os pacientes devem ter resistência primária à terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1, administrada como monoterapia ou em combinação com outros agentes; os pacientes devem ter apresentado doença progressiva dentro de 6 meses (180 dias) após o início do tratamento com um inibidor de PD-1/PD-L1

  • A terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 não precisa ser a terapia mais recente antes da inscrição no estudo
• Pacientes com alteração sensibilizante em EGFR, ALK ou ROS1 são elegíveis desde que tenham apresentado progressão da doença ou intolerância ao tratamento com um inibidor aprovado de EGFR, ALK ou ROS1, respectivamente; pacientes que receberam inibidores experimentais podem ser elegíveis após discussão com o investigador principal do estudo (PI)
• Os pacientes devem ter doença passível de biópsia central e estar dispostos a se submeter às biópsias de pesquisa necessárias
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico

• Idade >= 18 anos

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de atezolizumabe em combinação com cobimetinibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 2.500/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica = < 3 x limite superior normal [LSN] podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (AST e/ou ALT = < 5 x LSN para pacientes com fígado envolvimento)
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas)
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault
• Razão normalizada institucional (INR) e tempo parcial de tromboplastina (aPTT) =< 1,5 x LSN; (isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, devem estar em dose estável)
• A administração de atezolizumab ou cobimetinib pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo letalidade do embrião; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após a última dose de agente de estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos clinicamente significativos (exceto alopecia) devido à terapia anticancerígena anterior
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido

• Pacientes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) são excluídos

  • Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
    • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
    • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos
    • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
• Tem uma malignidade concomitante conhecida que deve exigir tratamento ativo dentro de dois anos ou pode interferir na interpretação dos resultados de eficácia e segurança deste estudo na opinião do investigador responsável pelo tratamento; câncer de bexiga superficial, câncer de pele não melanoma ou câncer de próstata de baixo grau que não requer terapia não deve excluir a participação neste estudo
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao atezolizumabe ou cobimetinibe
• História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido (QTc) pela Fridericia Formula > 450 ms em 28 dias do ciclo 1, dia 1
• Fração de ejeção cardíaca abaixo do limite inferior institucional do normal (LLN) ou abaixo de 50%, o que for menor, conforme determinado por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 4 semanas do ciclo 1, dia 1
• História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular
• Qualquer hemorragia ou sangramento de grau 3 ou superior dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• História de acidente vascular cerebral, defeito neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados das enzimas CYP3A4 não são elegíveis; estes incluem erva de São João ou hiperforina (potente indutor da enzima CYP3A4) e suco de toranja (potente inibidor da enzima citocromo P450 CYP3A4); como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, que também pode fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, anemia hemolítica autoimune, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Qualquer infecção ativa significativa que exija tratamento dentro de 14 dias antes do ciclo 1, dia 1
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março); os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo
• Derrame pleural ou pericárdico descontrolado ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, tuberculose (TB) ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque se espera que tanto o atezolizumabe quanto o cobimetinibe causem dano fetal se usados ​​durante a gravidez; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cobimetinibe ou atezolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com qualquer uma das terapias; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
• História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral