Atezolizumab og Cobimetinib i behandling av pasienter med metastatisk, tilbakevendende eller refraktær ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft (enhver histologi er tillatt)

  • Tilstedeværelse av en mutasjon i KRAS som oppdaget av en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkjent analyse er nødvendig for pasienter som er registrert i kohort 1; sentral validering er ikke nødvendig for påmelding
  • Fravær av en mutasjon i KRAS (KRAS villtype) er nødvendig for pasienter som er registrert i kohort 2; sentral validering er ikke nødvendig for påmelding, men KRAS-mutasjonsstatus må være kjent, uavhengig av histologi

• Pasienter må ha primær resistens mot anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling, gitt som monoterapi eller i kombinasjon med andre midler; Pasienter må ha opplevd progressiv sykdom innen 6 måneder (180 dager) etter oppstart av behandling med en PD-1/PD-L1-hemmer

  • Anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapi trenger ikke være den nyeste behandlingen før studieregistrering
• Pasienter med en sensibiliserende endring i EGFR, ALK eller ROS1 er kvalifisert forutsatt at de har opplevd sykdomsprogresjon eller intoleranse for behandling med henholdsvis en godkjent EGFR-, ALK- eller ROS1-hemmer; Pasienter som har mottatt undersøkelseshemmere kan være kvalifisert etter diskusjon med studiens hovedforsker (PI)
• Pasienter må ha sykdom mottagelig for kjernebiopsi og være villige til å gjennomgå de nødvendige forskningsbiopsiene
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse

• Alder >= 18 år

  • Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av atezolizumab i kombinasjon med cobimetinib hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2500/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (men pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x øvre normalgrense [ULN] kan inkluderes)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for pasienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller benmetastaser)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault
• Institusjonell normalisert ratio (INR) og partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN; (dette gjelder bare pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, som lavmolekylært heparin eller warfarin, bør ha en stabil dose)
• Administrering av atezolizumab eller cobimetinib kan ha en negativ effekt på graviditet og utgjøre en risiko for det menneskelige fosteret, inkludert embryodødelighet; kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 5 måneder (150 dager) etter siste dose av studie agent; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter klinisk signifikante bivirkninger (annet enn alopecia) på grunn av tidligere anti-kreftbehandling
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 4 uker før syklus 1, dag 1

• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1

  • Pasienter som har mottatt akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt

• Pasienter med symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) er ekskludert

  • Pasienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sykdom kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, midthjernen, pons, medulla, lillehjernen eller innenfor 10 mm fra det optiske apparatet (optiske nerver og chiasme)
    • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
    • Ingen pågående krav om deksametason for CNS-sykdom; pasienter på en stabil dose antikonvulsiva er tillatt
    • Ingen nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 28 dager før syklus 1, dag 1

  • Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende:

    • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet terapi og ingen tegn på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før syklus 1, dag 1
    • Screening CNS radiografisk studie >= 4 uker fra fullført strålebehandling og >= 2 uker fra seponering av kortikosteroider
• Har en kjent samtidig malignitet som forventes å kreve aktiv behandling innen to år, eller kan forstyrre tolkningen av effekten og sikkerhetsresultatene av denne studien etter den behandlende utrederens oppfatning; overfladisk blærekreft, ikke-melanom hudkreft eller lavgradig prostatakreft som ikke krever behandling bør ikke utelukke deltakelse i denne studien
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som atezolizumab eller cobimetinib
• Historie med medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QT-intervall (QTc) av Fridericia Formula > 450 msek innen 28 dager etter syklus 1, dag 1
• Hjerteejeksjonsfraksjon under institusjonell nedre normalgrense (LLN) eller under 50 %, avhengig av hva som er lavere, bestemt ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning innen 4 uker etter syklus 1, dag 1
• Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning, sentral serøs chorioretinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon
• Enhver grad 3 eller høyere blødning eller blødning innen 4 uker før oppstart av studiebehandling
• Anamnese med hjerneslag, reversibel iskemisk nevrologisk defekt eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A4-enzymer er ikke kvalifisert; disse inkluderer johannesurt eller hyperforin (kraftig CYP3A4-enzyminduser) og grapefruktjuice (potent cytokrom P450 CYP3A4-enzymhemmer); fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere medisinske referansetekster, slik som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever; og arvelig leversykdom

  • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert
  • Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Historie eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, autoimmun hemolytisk anemi, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Guillain-B syndrom, Bell's syndrom, Bell's multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT)-skanning; historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Enhver betydelig aktiv infeksjon som krever behandling innen 14 dager før syklus 1, dag 1
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien

• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien og inntil 5 måneder etter siste dose atezolizumab

  • Influensavaksinasjon bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars); Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien
• Ukontrollert pleural eller perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, aktiv tuberkulose (TB), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi både atezolizumab og cobimetinib forventes å forårsake fosterskader hvis de brukes under graviditet; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med cobimetinib eller atezolizumab, bør amming avbrytes hvis moren behandles med en av behandlingene; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Manglende evne eller vilje til å svelge piller
• Anamnese med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som ville forstyrre enteral absorpsjon