Atezolizumab e Cobimetinib nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, ricorrente o refrattario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o ricorrente confermato istologicamente o citologicamente (è consentita qualsiasi istologia)

  • Per i pazienti arruolati nella coorte 1 è richiesta la presenza di una mutazione in KRAS rilevata da un saggio approvato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA); la convalida centrale non è richiesta per l'iscrizione
  • L'assenza di una mutazione in KRAS (KRAS wild type) è richiesta per i pazienti arruolati nella coorte 2; la convalida centrale non è richiesta per l'arruolamento, ma lo stato della mutazione KRAS deve essere noto, indipendentemente dall'istologia

• I pazienti devono avere una resistenza primaria alla terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1, somministrata in monoterapia o in combinazione con altri agenti; i pazienti devono aver manifestato malattia progressiva entro 6 mesi (180 giorni) dall'inizio del trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1

  • La terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 non deve essere la terapia più recente prima dell'arruolamento nello studio
• I pazienti con un'alterazione sensibilizzante di EGFR, ALK o ROS1 sono idonei a condizione che abbiano manifestato progressione della malattia o intolleranza al trattamento rispettivamente con un inibitore approvato di EGFR, ALK o ROS1; i pazienti che hanno ricevuto inibitori sperimentali possono essere idonei dopo la discussione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• I pazienti devono avere una malattia suscettibile di biopsia centrale ed essere disposti a sottoporsi alle biopsie di ricerca richieste
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico

• Età >= 18 anni

  • Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di atezolizumab in combinazione con cobimetinib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 2.500/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x limite superiore della norma [ULN] possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 3 x ULN (AST e/o ALT = < 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Rapporto normalizzato istituzionale (INR) e tempo parziale di tromboplastina (aPTT) =< 1,5 x ULN; (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono assumere una dose stabile)
• La somministrazione di atezolizumab o cobimetinib può avere un effetto avverso sulla gravidanza e comporta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose di agente di studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi clinicamente significativi (diversi dall'alopecia) a causa di una precedente terapia antitumorale
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale

• Sono esclusi i pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC).

  • Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
    • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
    • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti
    • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Ha un tumore maligno concomitante noto che dovrebbe richiedere un trattamento attivo entro due anni o può interferire con l'interpretazione dei risultati di efficacia e sicurezza di questo studio secondo l'opinione dello sperimentatore curante; carcinoma superficiale della vescica, tumori cutanei non melanoma o carcinoma prostatico di basso grado che non richiedono terapia non dovrebbero escludere la partecipazione a questo studio
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad atezolizumab o cobimetinib
• Storia di sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto (QTc) secondo la formula di Fridericia > 450 msec entro 28 giorni dal ciclo 1, giorno 1
• Frazione di eiezione cardiaca inferiore al limite inferiore della norma istituzionale (LLN) o inferiore al 50%, a seconda di quale sia inferiore, come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 4 settimane dal ciclo 1, giorno 1
• Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di grado 3 o superiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di ictus, difetto neurologico ischemico reversibile o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti o moderati inibitori o induttori degli enzimi CYP3A4 non sono idonei; questi includono erba di San Giovanni o iperforina (potente induttore dell'enzima CYP3A4) e succo di pompelmo (potente inibitore dell'enzima CYP3A4 del citocromo P450); poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference che può anche fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, anemia emolitica autoimmune, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Qualsiasi infezione attiva significativa che richieda un trattamento entro 14 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti il ​​ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Versamento pleurico o pericardico incontrollato o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, tubercolosi (TBC) attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché si prevede che sia atezolizumab che cobimetinib causino danno fetale se usati durante la gravidanza; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cobimetinib o atezolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con una delle due terapie; questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Incapacità o riluttanza a ingoiare pillole
• Storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale