Atezolizumab i kobimetynib w leczeniu pacjentów z przerzutowym, nawrotowym lub opornym na leczenie niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka niedrobnokomórkowego płuca z przerzutami lub nawrotem (dozwolona jest dowolna histologia)

  • W przypadku pacjentów włączonych do kohorty 1 wymagana jest obecność mutacji w KRAS wykryta za pomocą testu zatwierdzonego przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA); centralna walidacja nie jest wymagana do rejestracji
  • Brak mutacji w KRAS (KRAS typu dzikiego) jest wymagany w przypadku pacjentów włączonych do kohorty 2; centralna walidacja nie jest wymagana do rejestracji, ale status mutacji KRAS musi być znany, niezależnie od histologii

• Pacjenci muszą mieć pierwotną oporność na terapię anty-PD-1 lub anty-PD-L1, podawaną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami; u pacjentów musi wystąpić progresja choroby w ciągu 6 miesięcy (180 dni) od rozpoczęcia leczenia inhibitorem PD-1/PD-L1

  • Terapia anty-PD-1 lub anty-PD-L1 nie musi być najnowszą terapią przed włączeniem do badania
• Pacjenci z uczulającymi zmianami EGFR, ALK lub ROS1 kwalifikują się pod warunkiem, że wystąpiła u nich progresja choroby lub nietolerancja leczenia odpowiednio zatwierdzonym inhibitorem EGFR, ALK lub ROS1; pacjenci, którzy otrzymywali badane inhibitory, mogą się kwalifikować po omówieniu z głównym badaczem badania (PI)
• Pacjenci muszą mieć chorobę podatną na biopsję rdzeniową i być gotowi do poddania się wymaganym biopsjom badawczym
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub jako >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z kobimetynibem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 2500/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jednak pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy = < 3 x górna granica normy [GGN] mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN (AspAT i (lub) AlAT = < 5 x GGN u pacjentów z niewydolnością wątroby uwikłanie)
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min/1,73 m^2 przez Cockcroft-Gault
• Instytucjonalny współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) =< 1,5 x GGN; (dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni przyjmować stabilną dawkę)
• Podawanie atezolizumabu lub kobimetynibu może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu oraz przez 5 miesięcy (150 dni) po przyjęciu ostatniej dawki agent naukowy; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych (innych niż łysienie) spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy

• Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są wykluczeni

  • Pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
    • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwy wzrokowe i skrzyżowanie)
    • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
    • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych
    • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściowy postęp między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
    • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN >= 4 tyg. od zakończenia radioterapii i >= 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
• Ma znany współistniejący nowotwór złośliwy, który prawdopodobnie będzie wymagał aktywnego leczenia w ciągu dwóch lat lub może zakłócać interpretację wyników skuteczności i bezpieczeństwa tego badania w opinii prowadzącego badacza; powierzchowny rak pęcherza moczowego, nieczerniakowy rak skóry lub rak prostaty o niskim stopniu złośliwości niewymagający leczenia nie powinien wykluczać udziału w tym badaniu
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do atezolizumabu lub kobimetynibu
• Historia wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT lub skorygowanego odstępu QT (QTc) według formuły Fridericia > 450 ms w ciągu 28 dni cyklu 1, dzień 1
• Frakcja wyrzutowa serca poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce (DGN) lub poniżej 50%, w zależności od tego, która z tych wartości jest niższa, jak określono za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowego (MUGA) w ciągu 4 tygodni cyklu 1, dzień 1
• Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej
• Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia 3. lub wyższego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia udaru, odwracalnego niedokrwiennego uszkodzenia neurologicznego lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP3A4, nie kwalifikują się; należą do nich ziele dziurawca lub hiperforyna (silny induktor enzymu CYP3A4) i sok grejpfrutowy (silny inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4); ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie medycznych tekstów referencyjnych, takich jak Physicians' Desk Reference, które mogą również zawierać te informacje; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby

  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjögrena, porażenia Bella, zespołu Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennie organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej; dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Każda istotna aktywna infekcja wymagająca leczenia w ciągu 14 dni przed cyklem 1, dzień 1
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca); pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy lub osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, aktywna gruźlica (TB), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ oczekuje się, że zarówno atezolizumab, jak i kobimetynib będą powodowały uszkodzenie płodu, jeśli będą stosowane w czasie ciąży; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki kobimetynibem lub atezolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona którąkolwiek terapią; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
• Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe