Atezolizumab og Cobimetinib til behandling af patienter med metastatisk, tilbagevendende eller refraktær ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft (enhver histologi er tilladt)

  • Tilstedeværelse af en mutation i KRAS som påvist af en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkendt assay er påkrævet for patienter, der er indskrevet i kohorte 1; central validering er ikke nødvendig for tilmelding
  • Fravær af en mutation i KRAS (KRAS-vildtype) er påkrævet for patienter indskrevet i kohorte 2; central validering er ikke nødvendig for tilmelding, men KRAS-mutationsstatus skal være kendt, uanset histologi

• Patienter skal have primær resistens over for anti-PD-1- eller anti-PD-L1-behandling, givet som monoterapi eller i kombination med andre midler; patienter skal have oplevet progressiv sygdom inden for 6 måneder (180 dage) efter påbegyndelse af behandling med en PD-1/PD-L1-hæmmer

  • Anti-PD-1- eller anti-PD-L1-terapi behøver ikke at være den seneste behandling før studieindskrivning
• Patienter med en sensibiliserende ændring i EGFR, ALK eller ROS1 er kvalificerede, forudsat at de har oplevet sygdomsprogression eller intolerance over for behandling med henholdsvis en godkendt EGFR-, ALK- eller ROS1-hæmmer; Patienter, der har modtaget forsøgshæmmere, kan være berettigede efter drøftelse med undersøgelsens hovedinhibitor (PI)
• Patienter skal have en sygdom, der er modtagelig for kernebiopsi og være villige til at gennemgå de nødvendige forskningsbiopsier
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgen af ​​thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse

• Alder >= 18 år

  • Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​atezolizumab i kombination med cobimetinib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 2.500/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x øvre normalgrænse [ULN] tilmeldes)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT =< 5 x ULN for patienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser)
• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault
• Institutional normalized ratio (INR) og partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN; (dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, bør have en stabil dosis)
• Administration af atezolizumab eller cobimetinib kan have en negativ virkning på graviditet og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodødelighed; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis af undersøgelse agent; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig efter klinisk signifikante bivirkninger (andre end alopeci) på grund af tidligere kræftbehandling
• Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt

• Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) er udelukket

  • Patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, mellemhjernen, pons, medulla, lillehjernen eller inden for 10 mm fra det optiske apparat (optiske nerver og chiasme)
    • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
    • Intet løbende krav om dexamethason til CNS-sygdom; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1

  • Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

    • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af ​​CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screeningsradiografiske undersøgelse
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1
    • Screening CNS radiografisk undersøgelse >= 4 uger fra afslutning af strålebehandling og >= 2 uger fra seponering af kortikosteroider
• Har en kendt samtidig malignitet, der forventes at kræve aktiv behandling inden for to år, eller kan interferere med fortolkningen af ​​effektiviteten og sikkerhedsresultaterne af denne undersøgelse efter den behandlende investigator. overfladisk blærekræft, ikke-melanom hudkræft eller lavgradig prostatacancer, der ikke kræver behandling, bør ikke udelukke deltagelse i dette forsøg
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som atezolizumab eller cobimetinib
• Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigeret QT-interval (QTc) af Fridericia Formula > 450 msek inden for 28 dage efter cyklus 1, dag 1
• Hjerteuddrivningsfraktion under institutionel nedre normalgrænse (LLN) eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere, som bestemt ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning inden for 4 uger efter cyklus 1, dag 1
• Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration
• Enhver grad 3 eller derover blødning eller blødning inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med slagtilfælde, reversibel iskæmisk neurologisk defekt eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4-enzymer, er ikke egnede; disse omfatter perikon eller hyperforin (kraftig CYP3A4-enzyminducer) og grapefrugtjuice (potent cytokrom P450 CYP3A4-enzymhæmmer); fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere medicinske referencetekster, som f.eks. Physicians' Desk Reference kan også give denne information; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fed lever; og arvelig leversygdom

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, autoimmun hæmolytisk anæmi, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, Guillains syndrom, Bell's syndrom, Bell's syndrom, Bell's syndrom. multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax-computertomografi (CT) scanning; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Enhver væsentlig aktiv infektion, der kræver behandling inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts); patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Ukontrolleret pleura- eller perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, aktiv tuberkulose (TB), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi både atezolizumab og cobimetinib forventes at forårsage fosterskader, hvis de anvendes under graviditet; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med cobimetinib eller atezolizumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med en af ​​terapierne; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Manglende evne eller vilje til at sluge piller
• Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville interferere med enteral absorption