Atezolizumab a kobimetinib v léčbě pacientů s metastatickým, recidivujícím nebo refrakterním nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo recidivující nemalobuněčný karcinom plic (je povolena jakákoliv histologie)

  • U pacientů zařazených do kohorty 1 je vyžadována přítomnost mutace v KRAS zjištěná testem schváleným zákonem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act); pro registraci není vyžadována centrální validace
  • U pacientů zařazených do kohorty 2 je vyžadována absence mutace v KRAS (KRAS wild type); pro zařazení není vyžadována centrální validace, ale musí být znám stav mutace KRAS bez ohledu na histologii

• Pacienti musí mít primární rezistenci k léčbě anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, podávané jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými činidly; pacienti musí mít progresivní onemocnění do 6 měsíců (180 dní) od zahájení léčby inhibitorem PD-1/PD-L1

  • Léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nemusí být nejnovější terapií před zařazením do studie
• Pacienti se senzibilizující změnou EGFR, ALK nebo ROS1 jsou způsobilí za předpokladu, že u nich došlo k progresi onemocnění nebo k nesnášenlivosti léčby schváleným inhibitorem EGFR, ALK nebo ROS1; pacienti, kteří dostávali hodnocené inhibitory, mohou být způsobilí po diskusi s hlavním zkoušejícím studie (PI)
• Pacienti musí mít onemocnění, které lze provést základní biopsií, a musí být ochotni podstoupit požadované výzkumné biopsie
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) rentgenem hrudníku nebo >= 10 mm (>= 1 cm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření

• Věk >= 18 let

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití atezolizumabu v kombinaci s kobimetinibem u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 2500/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru = < 3 x horní hranici normy [ULN])
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN (AST a/nebo ALT =< 5 x ULN u pacientů s játry účast)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami)
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault
• Institucionálně normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN; (to platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli mít stabilní dávku)
• Podávání atezolizumabu nebo kobimetinibu může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryoletality; ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po poslední dávce přípravku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). studijní agent; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z klinicky významných nežádoucích účinků (jiných než alopecie) v důsledku předchozí protinádorové léčby
• Léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno

• Pacienti se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) jsou vyloučeni

  • Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
    • Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma)
    • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
    • Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni
    • Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku během 28 dnů před cyklem 1, den 1

  • Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující:

    • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií
    • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1
    • Screeningová rentgenová studie CNS >= 4 týdny od ukončení radioterapie a >= 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
• Má známou souběžnou malignitu, u které se očekává, že bude vyžadovat aktivní léčbu do dvou let, nebo může podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušit interpretaci výsledků této studie o účinnosti a bezpečnosti; povrchový karcinom močového měchýře, nemelanomový karcinom kůže nebo karcinom prostaty nízkého stupně nevyžadující léčbu by neměly vyloučit účast v této studii
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako atezolizumab nebo kobimetinib
• Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QT intervalu (QTc) podle Fridericia Formule > 450 ms během 28 dnů od cyklu 1, den 1
• Srdeční ejekční frakce pod ústavní dolní hranicí normálu (LLN) nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší, jak je stanoveno echokardiogramem nebo multigovaným akvizičním (MUGA) skenem během 4 týdnů od cyklu 1, den 1
• Anamnéza nebo známky retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice, centrální serózní chorioretinopatii, okluzi retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda stupně 3 nebo vyšší během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Anamnéza cévní mozkové příhody, reverzibilního ischemického neurologického defektu nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zahájením studijní léčby
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory enzymů CYP3A4, nejsou způsobilí; mezi ně patří třezalka tečkovaná nebo hyperforin (silný induktor enzymu CYP3A4) a grapefruitová šťáva (silný inhibitor enzymu cytochromu P450 CYP3A4); protože seznamy těchto látek se neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do lékařských referenčních textů, jako je například Physicians' Desk Reference, které může také poskytnout tyto informace; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, autoimunitní hemolytické anémie, Wegenerovy granulomatózy, Sjogrenova syndromu, Bellovy obrny, Guillain-Barre syndromu, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření, aby se vyloučily oční projevy
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Jakákoli významná aktivní infekce vyžadující léčbu během 14 dnů před cyklem 1, dnem 1
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 1, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie
• Nekontrolovaný pleurální nebo perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, aktivní tuberkulózy (TB), symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože se očekává, že jak atezolizumab, tak kobimetinib způsobí poškození plodu, pokud se použijí během těhotenství; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky kobimetinibem nebo atezolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena některou z těchto terapií; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Neschopnost nebo neochota polykat pilulky
• Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiného stavu, který by interferoval s enterální absorpcí