Abemaciclib + Letrozole +/- Metformine dans le cancer de l'endomètre récurrent ou persistant

Critère d'intégration:

• Les participantes doivent avoir un cancer de l'endomètre confirmé par cytologie ou histologie, récurrent ou métastatique et/ou résistant aux thérapies standard, ou pour lequel aucune thérapie standard n'est disponible. soit i) cancer de l'endomètre endométrioïde ou ii) carcinosarcome de l'endomètre avec composante épithéliale endométrioïde
• Les participants doivent avoir une maladie ER-positive, définie comme ≥ 1 % des noyaux des cellules tumorales étant immunoréactifs par immunohistochimie (IHC). Si plusieurs analyses ont été effectuées, le jugement doit être basé sur la biopsie ou l'échantillon pathologique le plus récent analysé dans un laboratoire certifié CLIA.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale </= 2,0 fois la LSN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× LSN institutionnel
  • Créatinine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Les effets des agents de l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive médicalement approuvée pendant la période de traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de l'agent de l'étude. Les méthodes contraceptives peuvent inclure un dispositif intra-utérin (DIU) ou une méthode barrière. Si les préservatifs sont utilisés comme méthode barrière, un agent spermicide doit être ajouté comme protection à double barrière. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Un test de grossesse sérique négatif est requis pour l'entrée à l'étude des femmes en âge de procréer.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Les participants doivent disposer de tissus d'archives disponibles pour analyse sous la forme d'un bloc de paraffine fixé au formol (FFPE) ou de lames non colorées. Remarque : la confirmation de la disponibilité des tissus d'archives est la seule exigence d'éligibilité, les tissus d'archives n'ont pas besoin d'être reçus par l'équipe d'étude avant l'inscription

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie, une immunothérapie, une autre thérapie expérimentale ou une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant la première dose du médicament à l'étude. L'hormonothérapie antérieure, y compris le létrozole antérieur, est autorisée et il n'y a pas de période de sevrage requise pour l'hormonothérapie.
• Participants ayant reçu un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) dans les 5 demi-vies suivant l'entrée dans l'étude.
• Participants ayant subi une radiothérapie dans les 2 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Participants ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de CDK4/6, y compris, mais sans s'y limiter, un traitement antérieur par l'abémaciclib.
• Participants qui reçoivent actuellement un traitement à la metformine (en cas d'inscription dans la cohorte 3).
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux agents de l'étude qui seront administrés au participant.
• Les participants qui, au moment de l'inscription à l'étude, sont connus pour nécessiter un traitement concomitant avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4, ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4. En raison d'interactions médicamenteuses potentielles, l'utilisation concomitante de ces médicaments n'est pas autorisée pendant la durée du traitement à l'essai. Les participants sont éligibles pour entrer dans l'étude si une substitution appropriée est effectuée avant la première dose du médicament à l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les participants ayant des antécédents ou des preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : syndromes coronariens aigus (c.-à-d. infarctus du myocarde ou angine de poitrine), angioplastie coronarienne ou stenting dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents de l'étude sont des agents anticancéreux ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée pendant l'essai.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles avec les exceptions suivantes : les personnes qui ont été traitées et qui sont sans maladie depuis au moins 5 ans avant l'inscription à l'étude, ou les personnes qui sont considérées par l'investigateur traitant comme étant à faible risque pour la récidive de la maladie. De plus, les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau, et carcinomes du sein ou du col de l'utérus in situ.
• Les participants séropositifs connus ne sont pas éligibles en raison du risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire.
• Participants ayant des antécédents d'hypertension non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale, définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg