Abemaciclib + letrozol +/- metformin u recidivujícího nebo perzistujícího karcinomu endometria

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít cytologicky nebo histologicky potvrzený karcinom endometria, který je recidivující nebo metastatický a/nebo odolný vůči standardním terapiím, nebo pro který není dostupná žádná standardní terapie. Účastníci zařazení do druhého stupně kohorty 1A nebo do kohorty 3 musí mít histologicky potvrzený buď i) endometrioidní karcinom endometria nebo ii) endometriální karcinosarkom s endometrioidní epiteliální složkou
• Účastníci musí mít ER-pozitivní onemocnění, definované jako ≥ 1 procento jader nádorových buněk, které jsou imunohistochemicky (IHC) imunoreaktivní. Pokud bylo provedeno více analýz, úsudek by měl vycházet z nejnovějšího bioptického nebo patologického vzorku analyzovaného v laboratoři s certifikací CLIA.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN). Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≥ 2,0krát ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× institucionální ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN, OR
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Účinky zkoumaných látek na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním lékařsky schválené antikoncepční metody během období léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce zkoumané látky. Antikoncepční metody mohou zahrnovat nitroděložní tělísko (IUD) nebo bariérovou metodu. Pokud se jako bariérová metoda používají kondomy, mělo by být přidáno spermicidní činidlo jako dvojitá bariérová ochrana. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pro vstup do studie od žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test v séru.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
• Účastníci musí mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu ve formě bloku zalitého do parafínu (FFPE) nebo nebarvených sklíček. Poznámka: Potvrzení dostupnosti archivní tkáně je jediným požadavkem pro způsobilost, archivní tkáň nemusí studijní tým obdržet před zařazením

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii, jinou zkoumanou terapii nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před první dávkou studijní medikace. Předchozí hormonální terapie, včetně předchozího letrozolu, je povolena a pro hormonální terapii není vyžadováno žádné vymývací období.
• Účastníci, kteří podstoupili léčbu inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) během 5 poločasů od vstupu do studie.
• Účastníci, kteří podstoupili radiační terapii do 2 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitory CDK4/6, včetně, ale bez omezení na předchozí léčbu abemaciclibem.
• Účastníci, kteří v současné době dostávají léčbu metforminem (pokud se zapisují do kohorty 3).
• Účastníci se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studijní látky, které budou účastníkovi podávány.
• Účastníci, o nichž je v době zařazení do studie známo, že vyžadují souběžnou léčbu středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 nebo silnými inhibitory CYP3A4. Vzhledem k potenciálním lékovým interakcím není současné užívání těchto léků povoleno po dobu trvání léčby ve studii. Účastníci jsou způsobilí pro vstup do studie, pokud je provedena vhodná substituce před první dávkou studijní medikace.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Účastníci s anamnézou nebo důkazem kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: akutních koronárních syndromů (tj. infarkt myokardu nebo angina pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované látky jsou protirakovinné látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena ve studii.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s následujícími výjimkami: jedinci, kteří byli léčeni a jsou bez onemocnění po dobu minimálně 5 let před zařazením do studie, nebo jedinci, kteří jsou ošetřujícím zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem pro recidivu onemocnění. Kromě toho jsou způsobilí jedinci s následujícími druhy rakoviny, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: bazální nebo spinocelulární karcinomy kůže a karcinomy prsu nebo děložního čípku in situ.
• Známí HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli zvýšenému riziku smrtelných infekcí při léčbě dřeň-supresivní terapií.
• Účastníci s anamnézou nekontrolované hypertenze i přes optimální lékařskou péči, definovanou jako systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg