Abemacyklib + Letrozol +/- Metformina w leczeniu nawracającego lub przetrwałego raka endometrium

Kryteria przyjęcia:

• Uczestniczki muszą mieć potwierdzonego cytologicznie lub histologicznie raka endometrium, który jest nawracający lub z przerzutami i/lub oporny na standardowe terapie, lub dla którego nie jest dostępna standardowa terapia. Uczestniczki włączone do drugiego etapu Kohorty 1A lub do Kohorty 3 muszą mieć potwierdzone histologicznie albo i) endometrioidalny rak endometrium albo ii) endometrium carcinosarcoma z endometrioidalnym komponentem nabłonkowym
• Uczestnicy muszą mieć chorobę ER-dodatnią, zdefiniowaną jako ≥ 1 procent jąder komórek nowotworowych wykazujących immunoreaktywność metodą immunohistochemiczną (IHC). Jeśli przeprowadzono wiele analiz, ocenę należy oprzeć na najnowszej biopsji lub próbce patologicznej przeanalizowanej w laboratorium certyfikowanym przez CLIA.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego, jak określono poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Pacjenci z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą </= 2,0 razy GGN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczeni.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3× GGN w placówce
  • Kreatynina ≤ 1,5 × ULN w placówce, OR
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
• Wpływ badanych czynników na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka. Metody antykoncepcji mogą obejmować wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD) lub metodę barierową. Jeśli prezerwatywy są stosowane jako metoda mechaniczna, należy dodać środek plemnikobójczy jako podwójną barierę ochronną. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy jest wymagany do włączenia do badania kobiet w wieku rozrodczym.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Uczestnicy muszą mieć dostępną do analizy archiwalną tkankę w postaci utrwalonego w formalinie bloku zatopionego w parafinie (FFPE) lub niebarwionych szkiełek. Uwaga: jedynym warunkiem zakwalifikowania jest potwierdzenie dostępności tkanki archiwalnej, zespół badawczy nie musi otrzymać tkanki archiwalnej przed rejestracją

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, terapię immunologiczną, inną terapię eksperymentalną lub poważną operację w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna, w tym letrozol, i nie ma wymaganego okresu wypłukiwania z terapii hormonalnej.
• Uczestnicy, którzy otrzymali terapię inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 5 okresów półtrwania przed włączeniem do badania.
• Uczestnicy, którzy przeszli radioterapię w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami CDK4/6, w tym między innymi wcześniejszą terapię abemacyklibem.
• Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują terapię metforminą (w przypadku zapisania do Kohorty 3).
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanych środków, które zostaną podane uczestnikowi.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że w momencie włączenia do badania wymagają jednoczesnego leczenia umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na potencjalne interakcje lekowe, jednoczesne stosowanie tych leków jest niedozwolone w czasie trwania leczenia w ramach badania. Uczestnicy kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli dokonają odpowiedniej zamiany przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Uczestnicy z historią lub dowodami ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym któregokolwiek z poniższych: ostre zespoły wieńcowe (tj. zawał mięśnia sercowego lub dławica piersiowa), angioplastyka wieńcowa lub stentowanie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane środki są środkami przeciwnowotworowymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona próbnie.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się z następującymi wyjątkami: osoby, które były leczone i są wolne od choroby przez co najmniej 5 lat przed włączeniem do badania lub osoby, które badacz prowadzący leczenie uznał za osoby niskiego ryzyka na nawrót choroby. Dodatkowo kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry oraz rak piersi lub szyjki macicy in situ.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Uczestnicy z wywiadem niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego pomimo optymalnego postępowania medycznego, zdefiniowanego jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg